Синергизм воздействия модуляторов ренин-ангиотензиновой системы, аторвастатина и аспирина в комбинации с клопидогрелем при нестабильной стенокардии (Клиническая медицина)

Ключевые слова: нестабильная стенокардия, маркеры, синергизм 

В патогенезе нестабильной стенокардии (НС), как проявления острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST (ОКС БП ST), основные изменения, характеризующие нестабильность атеросклеротической бляшки, обусловлены различными патогенетическими механизмами, с участием воспалительного компонента, активацией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), с сопутствующей дисфункцией эндотелия. При повреждении липидного ядра атеросклеротической бляшки тромбогенные субстанции попадают в кровоток, что приводит к адгезии и активации тромбоцитов. Из активированных тромбоцитов происходит выброс вазоактивных и прокоагулянтных веществ, что также приводит к агрегации тромбоцитов. 

Важная ключевая роль тромбоцитов в развитии и исходах ОКС БП ST несомненна. Фибриноген участвует в процессе тромбоза через фибринообразование, агрегацию тромбоцитов. Имеются указания на прогностическое значение уровня фибриногена при ОКС БП ST [5, 16]. Известно, что аспирин, угнетающий образование тромбина посредством блокады синтеза тромбоксана, является общепринятым антитромбоцитарным средством [10,14]. В литературе имеются данные о целесообразности использования нескольких антитромбоцитарных средств при лечении больных с ОКС [6]. Тиенопиридины (и, в частности, клопидогрел, оказывающий аналогично аспирину антиагрегантное воздействие, но в отличие от него – путем блокирования АДФ механизма) входят в число средств, рекомендованных для усиления эффектов аспирина [15]. Данные об эффективности подобного лечения немногочисленны, дискутабельны и практически отсутствуют сведения о комбинированном применении статинов, модуляторов РААС–ИАПФ, БАТ1Р, аспирина в сочетании с клопидогрелем у больных с ОКС БП ST, НС. По эффективности воздействия на механизмы дестабилизации атероматозной бляшки особое место отводится статинам, обладающим, помимо липидснижающего действия, также значительными плеотропными свойствами [11, 13]. Имеются сведения об эффективности применения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и блокаторов АТ1 рецепторов (БАТ1Р) при НС [4,12]. В литературе и в наших предыдущих исследованиях [2, 7-9] имеются сведения о совместном применении статинов, аспирина с эффективно воздействующими на дисфункцию эндотелия модуляторами РААС-ИАПФ и БАТ1Р при НС и, вместе с тем, практически отсутствуют данные о применении тиенопиридина-клопидогрела в сочетании с вышеотмеченной комбинацией препаратов. Целесообразность отмеченной комбинации во многом обусловлена эффективностью воздействия на дисфункцию эндотелия, на важные патогенетические звенья НС через различные пути, включая действие клопидогрела на уменьшение адгезии и активации тромбоцитов, а также возможным, при совместном применении  с аспирином, синергизмом действия на важные патогенетические звенья НС.

Целью настоящего исследования явилось сравнительное изучение эффективности терапии комбинацией аторвастатина, периндоприла, эпросартана и клопидогрела при НС с оценкой динамики показателей ЭКГ, холтеровского ЭКГ-мониторирования, ЭхоКГ параметров, липидов крови, уровня маркера воспаления С-реактивного белка (С-РБ),  маркера фибринообразования и риска ишемических событий фибриногена и конечных точек.

Материал и методы 

Обследованы 44 больных обоих полов в возрасте 42-70 лет (в среднем 53,3±1,1 лет). Всем больным проводилась стандартная ЭКГ в 12 отведениях. Изучались показатели суточного ЭКГ-мониторирования, осуществленного с помощью монитора «САС-282» с последующей компьютерной обработкой данных. Выполнялись двумерная эхокардиография и допплер-эхокардиография в импульсно-волновом режиме на эхокардиографах «Hewlet-Packard Sonos 100», «Aloka SSD-710». Липиды крови, фибриноген плазмы определялись с помощью наборов реактивов фирмы «Human» в лаборатории биохимии НИИ кардиологии РА. Маркер воспалительной активности С-РБ определялся в лаборатории иммунологии НИИ кардиологии РА с применением метода  ELISA на анализаторе «Stat Fax 303 Plus» с использованием коммерческих наборов. Клиническая оценка заболевания по результатам лечения и развитию конечных точек проводилась с использованием разработанной нами оценочной шкалы. Пациенты обследовались в момент поступления, на исходе первых суток, а также в динамике на 7-й и 17-21-й дни лечения. Больные были разделены  на две группы (по 22 в каждой). Больные I группы получали аторвастатин (липримар) по следующей нисходящей схеме: 80мг/сут в течение 1-й недели, 40мг/сут в течение 2-й и 3-й недель лечения; периндоприл (престариум) 4мг/сут, эпросартан (теветен) 300мг/сут в сочетании с клопидогрелем (плавиксом),  получаемым  по  следующей  схеме: 1-е сутки 300мг на один прием (нагрузочная доза), далее 75мг/сут в один прием в течение 17-21 дней. Больные II (контрольной) группы получали ту же комбинацию препаратов без клопидогрела. Всем больным назначалась стандартная антиангинальная терапия с применением нитратов, b-адреноблокаторов, антикоагулянтов (НФГ), антагонистов кальция, а также аспирина (клопидогрел) в общепринятых дозах и кваматела в дозе 40мг/сут с целью предотвращения желудочных осложнений.

Результаты и обсуждение

Исходно группы не различались по клиническим и демографическим признакам. Не включались в исследование больные с явлениями сердечной недостаточности, требующей неотложного введения мочегонных препаратов, тахикардии более 130 в минуту, анемией с уровнем гемоглобина менее 90г/л, с любым кровотечением. Критерием исключения из исследования было наличие в анамнезе геморрагического инсульта, непереносимость к клопидогрелю или аспирину, тромбоцитопения, желудочно-кишечные кровотечения. 

При анализе данных ЭКГ мониторирования у больных с НС использованы общепринятые критерии ишемии миокарда: преходящая или стойкая депрессия сегмента ST более 1мм, с инверсией или без инверсии зубца Т, инверсия зубца Т более 1мм с наличием сохранного зубца R, глубокие, негативные, симметричные зубцы Т в передних грудных отведениях; среднее суммарное количество и продолжительность эпизодов болевой и безболевой депрессии сегмента ST, а также средняя суммарная степень болевой и безболевой депрессии сегмента ST. Динамика суммарных показателей продолжительности ишемических эпизодов за сутки в исследуемых группах представлена в виде диаграммы на рис.1.

Как видно из представленных данных, в обеих группах отмечается положительная динамика суточного ЭКГ мониторирования в сравнении с исходными данными, которая проявляется достоверным уменьшением средних суммарных показателей продолжительности ишемических эпизодов за день, выраженных в мин/сутки, достигающая значительных изменений уже на исходе 1-го дня заболевания в обеих группах, нарастающая к 7-му дню с констатацией положительной динамики к 17-21-му дням заболевания. При этом наилучшие результаты отмечены в группе больных, получавших липримар, престариум, теветен, аспирин в комбинации с клопидогрелем (плавиксом). 

Рис.1. Динамика данных суточного холтеровского мониторирования под влиянием ранней краткосрочной комбинированной терапии двух групп больных

Вышеотмеченная закономерность наблюдалась у 73% больных контрольной группы и у 82% больных, получавших те же препараты в комбинации с клопидогрелем. При этом у 75% больных I группы уже на исходе 1-го дня полностью исчезли эпизоды депрессии сегмента ST, а в группе лечения без клопидогреля отмеченная динамика изменения сегмента ST наблюдалась лишь у 62% больных. Ранее в наших работах отмечено, что нарушение сократимости сердца является чувствительным тестом ишемии миокарда, одним из диагностических критериев риска развития тромбоза, острого ИМ и смерти, особенно в тех случаях, когда ЭКГ данные оказываются малоинформативными. В этой связи нами изучено влияние раннего, краткосрочного применения вышеотмеченной комбинации препаратов на показатели сократительной функции сердца у больных с НС, что представлено в табл.1.

Таблица 1

Динамика показателей эхокардиографии под влиянием ранней, краткосрочной комбинированной терапии двух групп больных с НС

 * р‹0,05 в сравнении с исходными величинами

Как видно из представленных данных, в момент поступления больных в стационар на пике острой ишемии миокарда выявлены значительные патологические изменения эхокардиографических параметров (снижение Е/А, ФВ, увеличение ИЛС, КСО, КДО), свидетельствующие о систоло-диастолической дисфункции сердца.

Под влиянием лечения наблюдалась положительная динамика эхокардиографических параметров, проявляющаяся уменьшением КСО, КДО, ИЛС, увеличением ФВ, Е/А. Следует подчеркнуть положительную динамику со стороны КСО, КДО, ИЛС уже на исходе 1-х суток, в особенности в группе больных, леченных клопидогрелем. На 17-21-е сутки отмечено дальнейшее достоверное улучшение эхокардиографических параметров, в том числе увеличение показателей Е/А, ФВ, с наилучшими результатами в I группе больных. 

Динамика уровней фибриногена, как одного из основных показателей гемостаза, нами была исследована в течение всего периода лечения. Эти данные представлены на рис.2.

Рис.2. Динамика уровня фибриногена под влиянием ранней краткосрочной, комбинированной терапии двух групп больных

Средний уровень фибриногена внутри групп по отношению к исходному статистически значимо не различался. К первым суткам отмечалось повышение уровня этого показателя в обеих группах. Некоторое снижение показателей отмечалось уже к 3-му  и 7-му дням. На 17-21-й дни показатели повышались, причем оказались более высокими в группе клопидогрела. По среднему уровню фибриногена ни на одном этапе исследования группы статистически значимо не различались. Такая динамика наблюдалась у 65% больных I группы и у 58% больных контрольной группы. 

Таким образом, можно констатировать, что клопидогрел у большинства больных не предотвратил «острофазовое» повышение этого показателя. Однако разнонаправленность полученных данных (понижение или отсутствие динамики у почти 40% больных), требует дальнейших исследований.

Анализ липидного спектра свидетельствовал о быстром снижении уровней общего холестерина (ХС), холестерина липопротеидов низкой плотности (ХЛПНП) соответственно до 3,51 (р‹0,05) и 2,10ммоль /л (p‹0,05) в первой группе и до 3,71  (p‹0,05) и 2,13 ммоль /л (p‹0,05) во второй группе.

Исходные средние величины С-РБ в обеих группах существенно не различались. Понижение величины С-РБ наблюдалось в обеих группах (в первой группе у 75% больных, во второй – у 72%). Отмеченные положительные изменения липидного спектра и маркера воспаления объясняются эффективностью воздействия аторвастатина и модуляторов РААС – престариума и теветена при НС, что представлено в наших предыдущих работах.

В вышеотмеченном контексте примененная комбинация препаратов патогенетически обоснована, так как с учетом синергизма их положительного взаимодействия позволяет эффективно корригировать все возможные механизмы дестабилизации атеросклеротической бляшки, включая антитромботические и противовоспалительные составляющие. Вышеотмеченные закономерности находят свое подтверждение при оценке клинического течения и развития конечных точек у больных с НС (табл.2). Как видно из представленных данных, улучшение наблюдается в обеих группах с лучшими результатами в I группе, в которой больные получали комбинированную терапию с клопидогрелем. В целом клиническое улучшение в группе клопидогрела отмечено у 95,46% больных, а в группе контроля у 81,8% больных.

Таблица 2

Оценка клинического течения НС по двум группам при ранней краткосрочной комбинированной терапии 

Вышеизложенное позволило нам сделать следующие выводы:

1. Раннее краткосрочное применение клопидогрела у больных с НС, получающих стандартное базовое лечение, включающее также аспирин и подкожные инъекции нефракционированного гепарина в комбинации с аторвастатином, престариумом и теветеном, характеризуется выраженным синергизмом их положительного действия, что проявляется заметной, достоверной положительной динамикой холтеровских ЭКГ показателей ишемии миокарда, улучшением диастолической и систолической фунции сердца, коррекцией липидного спектра крови, снижением уровней маркеров воспаления, благоприятным влиянием на клиническое течение и развитие конечных точек.
2. Раннее краткосрочное применение клопидогрела у больных с НС, получающих стандартное базовое лечение, включающее также аспирин и подкожные инъекции нефракционированного гепарина в комбинации с аторвастатином, престариумом и теветеном, не предотвратило «острофазовое» повышение маркера фибринообразования и агрегации тромбоцитов – фибриногена, сохранившееся до конца периода лечения.

Литература

1. Аверков О.В. , Затейщиков Д.А., Грацианский Н.А.  и др. Кардиология, 1993, 8, с.16-22.
2. Габриелян Р.С., Давтян А.В., Габриелян А.Н. Науч.труды V Конгр.кардиол. РА, 2005, с.28-34.
3. Al-Nozha M., Gader A.M.A., Al-Momen A.K. et al. Int. J. Cardiology, 1994;43:269-277.
4. Atheros V.G., Mikhailidis D.P., Papageorgiou A.A. et al. J. Hum. Hypertens., 2004; 18(11):781-788.
5. Becker R.C., Cannon C.P., Tracy R.P. et al. J.Am.Coll. Cardiol., 1997; Abstr. Suppl: 1033-1042.
6. Boersma E., harrington R.A., Moliyerno D. et al. Lancet, 2002; 359:189-198.
7. Gabrielyan R.S., Davtyan A.V., Gabrielyan A.B. Eur. Heart J. Suppl., 2005; 26:p.3445.
8. Gabrielyan R.S., Davtyan A.V., Gabrielyan A.B. European J. of Echocardiography, Suppl., 2006;7:515.
9. Gabrielyan R.S., Davtyan A.V., Gabrielyan A.B. European J. of Echocardiography, Suppl., 2006;7:516.
10. Kessels H., Beguin S., Andree H. et al. Thromb. Haemost., 1994; 72:78-83.
11. Meier Ch.R. Jama, 2000;283:3205-3210.
12. Pizzi C., Manfrini O., Fontana F et al. Circulation, 2004;109:53-58.
13. Spin J.M., Vagelos R.H. Curr. Atheroscler. rep., 2003;5;44-51.
14. Szczeklik A., Krzanawski M., Gira P. et al. Blood, 1992; 80: 2006-2011.
15. Quinn M.J., Fitzgerald D.J. Circulation, 1999;12:1667-1672.
16. Verheggen P., de Maat M., Cats V. M. et al. J. Am. Coll. Cardiol., 1997; Abstr. Suppl., 791-793.

Вопросы, ответы, комментарии