Роль и место антиоксидантной терапии в лечении острого деструктивного панкреатита

В отличие от острого интерстициального панкреатита, острый деструктивный панкреатит (ОДП) имеет фазовое течение: 

1. Ферментативная фаза (первые 5 суток ОП); 
2. Реактивная (вторая неделя заболевания); 
3. Фаза секвестрации некротических очагов (начиная с 3 недели) [1].   

Длительно существовавшая теория аутолиза поджелудочной железы и ферментной токсемии не об’ясняла в полной мере как пусковые механизмы развития панкреонекроза, так и тяжесть состояния больных. В настоящее время считается, что уже в раннем периоде,  наряду с ферментной токсемией, развивается синдром системной воспалительной реакции (ССВР) [2,3]. Именно этот синд-ром ответствен за дальнейшее прогрессирующее повреждение паренхимы ПЖ, её некроз и развитие  полиорганной недостаточности (ПОН)  [4,5,6]. ССВР придается большое значение не только при остром панкреатите, но и в целом ряде критических клинических состояний как инфекционной, так и неинфекционной природы [7,8]. С синдромом системной воспалительной реакции тесно связаны процессы перекисного окисления липидов (ПОЛ) [9,10], так как кислород-галогеновые радикалы служат обязательными важными участниками воспаления и их экзоцитоз свойствен любому акту фагоцитоза. В условиях воспаления и ишемии нарушается баланс перекисных реакций, запускается анаэробный путь гликолиза, растёт количество недоокисленных метаболитов, значительно увеличивается концентрация свободных радикалов кислорода. Поскольку поджелудочная железа имеет  самый низкий уровень содержания антиоксидантов, антиоксидантные системы быстро истощаются, что приводит к развитию окислительного стресса [11]. В ответ на окислительный стресс активизируется глютатионовый окислительно-восстановительный цикл, маркером эффективности которого является восстановленный глютатион. При недостаточности антиоксидантной защиты (АОЗ) происходит пероксидация мембранных липи-дов, что ведет к  повреждению ацинарных клеток [12]. 

Несмотря на большое число работ, посвященных свободнорадикальному окислению при ОП, в литературе до сих пор  нет окончательного представления о роли свободнорадикальных форм кислорода и состоянии антиоксидантной защиты на разных стадиях ОДП,  нет четкого представления о месте антиоксидантной терапии.

Целью настоящего исследования явилось динамическое исследование этих процессов на всех этапах развития ОДП для определения сроков проведения антиоксидантной терапии.

Материалы и методы исследования. Основу работы составляют результаты клинических исследований, проведенных у 98 больных острым деструктивным панкреатитом (ОДП).  Пациентов в возрасте до 60 лет было 61 (62,2%), старше 60 лет - 37 (37,8%).  Мужчин было – 69 (70,4%), женщин – 29 (29,6%). Диагноз ОДП подтвержден данными ультразвукового исследования (УЗИ), компьютерной томографии (КТ), лапароскопии (ЛС), результатами  обследования во время операции, лабораторными данными.

Состояние ПОЛ и АОЗ  обследовано у 76 больных в ферментативной фазе, в реактивной – у 38, в фазе секвестрации – у 18 человек.

Из 98  больных  ОДП  оперативному лечению в ферментативной фазе подвергнуто 56 пациентов, на стадии секвестрации – 8. Показаниями к оперативному лечению на ранней стадии ОДП служили: разлитой перитонит, нарастающая эндогенная интоксикация при наличии выпота в брюшной полости и (или) сальниковой сумке, прогрессирующая желтуха, деструктивные изменения со стороны желчного пузыря. На поздней стадии показаниями к операции были гнойные осложнения.

Оценка тяжести ОП проводилась по системе прогнозирования тяжести ОП  [13]. 

Состояние перекисного окисления липидов  оценивали по концентрации малонового диальдегида (МДА)  по методу M.Uchiyama  в модификации С.И.Глушкова.  Антиоксидантную защиту - по уровню восстановленного глутатиона (ВГ) по методике G.L.Ellman  в модификации С.И.Глушкова. 

Всем больным были выполнены инструментальные методы исследования для определения жидкостных коллекторов в серозных полостях, забрюшинной клетчатке и в поджелудочной железе.  УЗИ  проводились на аппарате «Aloka SSD – 260» в режиме реального времени с помощью секторального датчика с частотой излучения 3,5 МГц. Компьютерная томография (КТ) выполнялась на аппарате Toshiba Aguilion 16, магнитно-резонансная томография (МРТ) на аппарате General Electric 1 Tesla.

Статистическая обработка выполнена в оболочке программных средств Excel 5.0 и Statistika for Windows IBM – совместимого компьютера. Сравнение совокупностей проводилось на уровне значимости    р ‹ 0,05.

Результаты. ПОЛ и АОЗ в ферментативной фазе ОДП.  Из 76 больных ОДП, обследованных в этом периоде, легкий панкреа-тит диагностирован  у 27 пациентов, средней тяжести - у 23  и тяже-лый- у 26 пациентов. В группе больных с легким панкреатитом мужчин было 23, женщин 4. Средний возраст составил 45,9±2,8 лет. В группе больных средней тяжести мужчин было 17, женщин 6, средний возраст составил 44,8±3 лет. В группе больных тяжелым панкреатитом мужчин было 17, женщин 9. Средний возраст в этой группе составил 44 ±2,9 лет. Состояние перекисного окисления липидов в группах больных ОДП в ферментативной фазе представлено в табл.1.

При исследовании динамики МДА у больных в зависимости от степени тяжести острого панкреатита было выявлено, что уже в 1-е сутки заболевания, когда интенсивность перекисных процессов уве-личивается в 2,5 – 3 раза по сравнению с нормальными значениями, прослеживается корреляция уровня МДА с тяжестью ОП.  Разница значений статистически достоверна в группах сравнений «легкий – средней тяжести и тяжелый», а в группах «средней тяжести – тяжелый» - только тенденция к увеличению МДА при тяжелом ОП (p›0,05).

Таблица 1.

Показатели МДА   в ферментативной фазе ОДП в зависимости от

степени тяжести острого панкреатита

Примечание: *- достоверность отличий с контрольной группой. 

                          **- достоверность отличий с предыдущим периодом исследования.

К  3-м суткам заболевания (пик ферментативной фазы) во всех группах наблюдались максимальные значения МДА. В этом периоде  наибольший показатель зарегистрирован в группе больных с тяжелым панкреатитом - 19,3±0,5 нмоль/мл, что в 3,4 раза больше показателя контрольной группы (р‹0,05). В разгаре ферментативной фазы прослеживается четкая корреляция в уровне малонового диальдегида с тяжестью ОП. Различия во всех сравниваемых группах статистически достоверны  (р‹0,05). 

Таблица 2.

 Показатели восстановленного глютатиона в группах больных с легким,

средней  тяжести и  тяжелым острым панкреатитом

Примечание: *- достоверность отличий с контрольной группой. 

                         **- достоверность отличий с предыдущим периодом исследования. 

К концу ферментативной фазы, к 5-м суткам от начала забо-левания наблюдалась только тенденция к снижению данного пока-зателя во всех группах с сохранением четкой корреляционной зависимости МДА с тяжестью ОП. Разница в значениях МДА во всех сравниваемых группах статистически достоверна (р‹0,05). При оценке состояния антиоксидантной защиты  во всех сравниваемых группах наблюдалось угнетение АОЗ, что выражалось в значительном снижении восстановленного глутатиона по сравнению с нормальными значениями.  Разница показателей  ВГ в 1-е сутки от начала заболевания была статистически достоверной только в группах «легкий – тяжелый ОП»).  К 3-м суткам  она была недостоверной только в группах «средней тяжести- тяжелый» (p›0,05). К концу ферментативной фазы  - к 5-м суткам от начала заболевания,  тяжесть ОП коррелировала с низкими значениями ВГ (табл.2). 

Динамика состояния антиоксидантной защиты в зависимости от степени тяжести ОП представлена в табл. 2.

Характеристика перекисного окисления липидов и анти-оксидантной защиты в реактивной фазе ОДП. В реактивной фазе ОДП  обследовано  38 больных.  Мужчин было 23 (60,5%), женщин 15 (39,5%). Преобладали лица в возрасте до 60 лет (79%). Средний возраст в этой группе составлял  37,2±6,8 лет. В группе старше 60 лет - 67,6± 3,1 лет.  В общую группу вошли пациенты, которые в ферментативной фазе трактовались как больные с ОП средней тяжести – 20 и  тяжелым – 18. Биохимические  исследования проводили на 7, 10 и 15 сутки от момента развития ОДП, охватывая всю реактивную фазу ОДП.  Динамика МДА в реактивной фазе ОДП представлена в табл. 3.

Из табл.3 видно, что к 7 суткам  ОДП  малоновый диальдегид был на цифрах 10,1±1,3 нмоль/мл, что значительно выше по отноше-нию к контролю и достоверно ниже по сравнению с предыдущим периодом исследования в ферментативной фазе – 5 сутки (табл.1). К 10 суткам от момента развития ОДП ситуация принципиально не изменялась по отношению к 7 суткам. Значения МДА во втором периоде наблюдений были на цифрах 10,5±0,9 нмоль/мл (р›0,05), и приближались к нормальным значениям только к 15 суткам, то есть к концу реактивной фазы.  

Таблица 3.

 Показатели МДА  у  больных ОДП в реактивной фазе

Примечание: *- достоверность отличий с контрольной группой. 

                         **- достоверность отличий с предыдущим периодом исследования. 

Состояние АОЗ по динамике восстановленного глютатиона пред-ставлено в табл. 4.

Таблица 4.

 Динамика восстановленного глютатиона  в реактивной фазе ОДП

Примечание: *- достоверность отличий с контрольной группой. 

Показатели восстановленного глютатиона, по сравнению с предыдущим периодом (табл.2), несколько увеличивались к 7 суткам заболевания – начальному периоду реактивной фазы (0,450,025 мкмоль/ мл). Значения этого показателя сохранялись практически на том же уровне к 10 и 15 суткам, соответственно: 0,53±0,07 и 0,58±0,03 мкмоль/мл, разница значений статистически недостоверна (р>0,05). И оставались ниже контрольных значений  на протяжении всей реактивной фазы (табл.5).

Характеристика ПОЛ и  АОЗ на стадии секвестрации. Исследования проводились в общей группе больных ОДП из 18 человек, которые в ферментативной фазе трактовались как больные с ОП средней тяжести и тяжелым, и все они были прооперированы в раннем периоде лапароскопически. У 11 из них стадия секвестрации протекала в асептических условиях, а 7 человек были оперированы в этом периоде в связи с развитием гнойных осложнений  - некр- и секвестрэктомии с дренированием гнойных полостей. Исследования проводились за 1 сутки до операции или непосредственно перед опе-рацией, в среднем на 17-20 сутки от момента развития ОДП.     

Состояние ПОЛ и АОЗ в двух анализируемых группах больных на стадии секвестрации представлены в табл.5.

Обсуждение. Проведенные исследования показали, что в ферментативной фазе ОДП наблюдается резкое повышение перекис-ного окисления липидов, достигающее максимальных значений к 3 суткам от начала заболевания с постепенным последующим снижением их интенсивности. Выраженная активация  ПОЛ, протекающая на фоне снижения антиоксидантной защиты в этом периоде, позволяет признать ферментативную фазу ОДП как яркую модель окислительного  стресса. Глубина и выраженность нарушений в данной системе коррелирует со степенью тяжести ОП, что определяет важную роль свободнорадикальных форм кислорода в патогенезе развития деструктивных форм острого панкреатита и требует интенсивной антиоксидантной терапии в этом периоде.

Таблица 5.

 Состояние ПОЛ и АОЗ по данным малонового диальдегида и

восстановленного глютатиона на стадии секвестрации 

(17-20 сутки ОДП)

Примечание: * - достоверность отличий по отношению к контролю, 

                          ** - к группе больных с асептическим течением фазы секвестрации. 

Приближение показателей перекисного окисления липидов к нормальным значениям при асептическом течении ОДП наблюдается только к 15 суткам (концу реактивной фазы).  На стадии секвестрации, протекающей в септических условиях наблюдается вторая волна повышения перекисного окисления липидов, что в совокупности с другими клинико-лабораторными данными может указывать на развитие гнойных осложнений.

Показатели антиоксидантной защиты остаются сниженными на протяжении всего периода ОДП вплоть до выписки больных из стационара. 

В указанных периодах повышения перекисного окисления липидов антиоксидантная терапия наиболее актуальна. 

Литература

1. Филин В.И. О фазах развития и клинических формах острого панкреатита // Вестн. хир. 1982. №6. С. 20-24.  
2. Ревтович М. Ю. Вариант неспецифической антицитокиновой терапии деструктивных форм острого панкреатита // Белорусский медицинский журнал. 2003. № 3. С. 94 – 97.  
3. Papachristou GI, Papachristou DJ, Avula H. Obesity increases the severity of acute pancreatitis: performance of APACHE-O score and correlation with the inflammatory response // Pancreatology. 2006. № 6(4). Р. 279 – 285.
4. Yasuda T., Ueda T., Takeyama Y. Significant increase of serum high-mobility group box chromosomal protein 1 levels in patients with severe acute pancreatitis // Pancreas. 2006. № 33(4). Р. 359 – 363.
5. Толстой А. Д., Багненко С. Ф., Красногоров В. Б. Острый панкреатит: протоколы диагностики и лечения // Хирургия. 2005. № 7. С. 19 – 23. 
6. Raraty M.G., Connor S., Criddle D.N., Sutton R., Neoptolemos J.P. Acute pancreatitis and organ failure: pathophysiology, natural history and management strategies // Curr Gastroenterol Rep. 2004 .v.6, N2. P.99-103.
7. Гусев Е.Ю., Черешнев В.А., Юрченко Л.Н. Системное воспаление с позиции теории типового патологического процесса //Цитокины и воспаление. 2007.Т.6, №4.С.9-11.
8. Кубышкин А.В., Фомочкина И.И. Патогенетическая взаимосвязь синдрома системной воспалительной реакции и шока //Вестник Санкт-Петербургского университета. 2011. Сер.11, Вып.3. С.69 - 75.
9. Леонович С. И., Ревтович М. Ю., Чумаков В. Н. Влияние октреотида на перекисное окисление липидов у больных острым пакреатитом // Рецепт. 2003. № 3. С. 112 – 115.
10. Granger J., Remick D. Acute pancreatitis: models, markers, and mediators // Shock. 2005. № 24(1). Р. 45–51.
11. Миронов А. С. Этиология и патогенез острого панкреатита // Хирургия. 2004. №8. С.72 – 75.
12. Кузнецов Н. А., Родоман Г. В., Бронтвейн А. Г. Результаты применения синтетических антиоксидантов в лечении больных деструктивным панкреатитом // Хирургия. 2005. № 3. С. 36 – 39.
13. Багненко С. Ф., Толстой А. Д. Острый панкреатит. Протоколы диагностики и лечения // Анналы хирургической гепатологии. 2006. Т. 11. № 1. С. 60 – 66.

Вопросы, ответы, комментарии