Эпидемиология врожденных пороков развития в республике армения

Введение

Приоритетной задачей в области охраны здоровья матери и ребенка остается снижение перинатальной и детской смертности, и заболеваемости новорожденных. За последние 25-30 лет в экономически развитых странах величина этих показателей снизилась в 3-5 раз и находится в пределах 5,4-9,7%о. Уровень детской смертности в Армении уменьшился с 19,7%о в 1985г. до 10,9%о в 2009 г., тем не менее, по этому показателю наша страна занимает одно из последних мест в Евросоюзе. В течение ряда лет основные причины перинатальной смертности в РА остаются постоянными. Среди них первое место занимает внутриутробная гипоксия и асфиксия при рождении (47,1%), второе - внутриутробная инфекция (25,1%), третье - ВПР и хромосомные нарушения (15,8%) (отчетная форма МЗ РА № 32 2009г.). В связи с этим актуальным является совершенствование организационных и лечебно-диагностических технологий, направленных на устранение данных причин. Наиболее эффективным средством профилактики наследственной патологии и ВПР плода и новорожденных является пренатальная диагностика. Она позволяет своевременно обнаружить поражения плода и решить вопрос о прерывании беременности.

К основным методам пренатальной диагностики относятся ультразвуковое исследование (УЗИ), определение сывороточных маркеров крови матери, амниоцентез с биопсией ворсин хориона и плаценты, исследование крови и кожи плода с определением кариотипа. Врожденные пороки развития характеризуются генетической гетерогенностью, мульти- факториальной этиологией и зачастую спорадичностью возникновения, что указывает на актуальность их изучения в различных регионах мира. С научной точки зрения генетико-эпидемиологические исследования позволяют не только оценить распространенность и структуру врожденной патологии, но и вскрыть причинные механизмы их возникновения. Подобного рода исследования представляют не только научный, но и практический интерес для планирования профилактических мероприятий в системе здравоохранения. Планирование и проведение профилактических мероприятий, направленных на снижение частоты рождения детей с ВПР, должно опираться на данные эпидемиологических исследований, основным источником которых является мониторинг ВПР [2,3].

В связи с разработкой эффективных подходов диагностики и профилактики врожденных пороков развития с использованием методов пренатальной и предиктивной медицины, полученные данные о частоте и структуре ВПР во многих регионах не отражают истинной картины. В ряде исследований показано, что более 50% случаев дефектов невральной трубки элиминируются после пренатального выявления [1,3,5,7]. С медицинской точки зрения это ведет к снижению уровня детской заболеваемости, смертности и инвалидности. С научной точки зрения это приводит к занижению частот регистрируемых пороков среди новорожденных, изменению спектра зарегистрированной патологии, неправильной интерпретации данных об эффективности пренатальной диагностики, затрудняет установление факторов риска и возможных тератогенов. Поэтому, для эффективной реализации задач генетического мониторинга, наряду с врожденными пороками развития у новорожденных, необходимо учитывать и анализировать случаи ВПР у плодов, диагностированных при проведении пренатальной диагностики и элиминированных по медицинским показаниям на различных сроках беременности.

В настоящее время в литературе обсуждается, что нарушение в фолатном цикле, в том числе обу-словленное полиморфизмом С677Т в гене 5,10-ме- тилентетрагидрофолат редуктазы (MTHFR) может приводить к повышенной вероятности развития дефектов невральной трубки (ДНТ), хромосомных аномалий (ХА) и других врожденных пороков развития у потомства. Небезынтересным представляется анализ влияния генотипов по данному полиморфизму на распространенность ВПР в разных этнотерриториальных группах. Принимая во внимание неоднозначность полученных результатов [3,4,7,8] и вариабельность по гену MTHFR, которой отличаются представители разных популяций [6,9,11], изучение в армянской популяции, представ-ляет научно-практический интерес. Комплексные генетико-эпидемиологические исследования среди новорожденных и плодов, с учетом территориальнорегиональных особенностей, до настоящего времени в Армения не проводилось. Результаты настоящего исследования позволят не только прогнозировать ожидаемые уровни ВПР, но и планировать адекватные профилактические мероприятия по их снижению.

Цель исследования: провести генетико-эпидемиологические исследование врожденных пороков развития среди новорожденных и плодов в Армении и изучить факторы, влияющие на их распространенность.

Материал и методы

Исследование проводилось на основания данных, полученных из всех регионов Армении. Период статистического исследования составил 16 лет с 1995 по 2010годы. Основными объектами исследования явились извещения новорожденных детей (живо- и мертворожденные) и элиминированные плоды с изо-лированными и множественными врожденными пороками развития, родившиеся за изучаемый период. Для оценки частоты зарегистрированной патологии использовались данные из отчетной формы «Сведения о родившихся», которая представляла собой информацию о количестве родившихся в регионе. Материал для данного исследования был получен при проведении мониторинга ВПР в Армении. Всего проанализированы статистические отчеты, включающие данные 11893 извещений, в том числе родив- шихс живыми с ВПР 10713 новорожденных и 1180 извещений плодов с ВПР. Анализ полученного материала по ВПР в Армении проводился с использованием двух подходов.

Первый подход основан на стандартизированной системе мониторинга, с учетом 21 нозологической формы врожденных пороков развития, подлежащих обязательной регистрации. Второй подход основан на регистрации всех форм ВПР, входящих в перечень МКБ 10 раздела Q у новорожденных и плодов с целью оценки частоты и структуры ВПР в исследуемой популяции. В таблице 1 представлен объем наблюдения по годам исследования. Семьи с зарегистрированными случаями ВПР у потомства были приглашены на медико-генетическую консультацию. С целью уточнения диагноза применяли клиникогенеалогический, цитогенетический методы исследования. В случае смерти ребёнка анализировали данные патологоанатомического вскрытия. Статистическую обработку данных проводили с использованием стандартных методов вариационной статистики.

Таблица 1. Общее число новорожденных и плодов с ВПР и общее число рождений за период

1995- 2010 гг. в Армении

Общую частоту ВПР рассчитывали по формулам Европейского международного регистра врожденных пороков развития [«БиЯОСТАТ»], как отношение числа живорожденных и мертворожденных (в том числе индуцированных абортусов) детей с пороками развития к общему числу живорожденных и мертворожденных в Армении и умноженное на 1000 (‰):

Общая =    число случаев ВПР(ЬБ+ РР+ 1А) х 1000

частота(р)   число рождений (LB+ FD)

LB— живорожденные; FD — мертворожденные; LА — индуцированные аборты или прерванные беременности по поводу пренатально выявленных пороков развития плода в любом сроке гестации.

Относительные риски рождения детей с ВПР в зависимости от возраста матери рассчитывались по формуле:

а ВПР (нозологическая форма) f

относительный риск (г) = а жив

а ВПР — доля (%) матерей в возрастном распределении, родивших детей с данной нозологической формой; а жив — доля (%) рожениц в возрастном распределении в популяционной выборке; /— среднепопуляционная частота данной нозологической формы на 1000 новорожденных.

Соответствие распределения частот генотипов равновесию Харди-Вайнберга, а также достоверность различий частот ВПР по годам, территориям региона и нозологическим группам, оценивались непараметрическим критерием согласия %2 (Вейр Б., 1995).

Результаты и их обсуждение

При применении первого подхода к регистрации ВПР в Армении за изучаемый период зарегистрировано 10713 новорожденных и 1180 плодов с ВПР. Базовые частоты определены для одиннадцати нозологических форм Частота ВПР среди новорожденных составила 16,18±0,18%о, общая - 19,77±0,20%о (табл. 2).

Таблица 2. Частота 21 нозологических форм ВПР у новорожденных в сравнении с общей частотой

в Армении (1995-2010гг.)

Примечание: РПК /редукционные пороки конечностей/, ВПС /врожденный порок сердца/, ГСЛОС/ гипопластический синдром левых отделов сердца, /ТМС / транспозиция магистральных сосудов, /ЭМП/ экстрофия мочевого пузыря

Из представленных данных видно, что мониторинг ВПР только среди новорожденных приводит к значительному уменьшению частот пороков ЦНС, передней брюшной стенки, синдрома Дауна, МВПР, что искажает их реальную распространенность. Поэтому определение базовых частот, изучение динамики и структуры ВПР нами проводилось с учетом общих частот. Анализ динамики зарегистрированных частот выявил флюктуацию случаев рождения детей с врожденными пороками, что может свидетельствовать о влиянии неких общих глобальных факторов, с неодинаковой интенсивностью их давления на генофонд популяции в разные годы, но синхронно влияющих на отдельные компоненты общего мутационного процесса [8,10,11]. Наибольшая общая частота ВПР строгого учета зарегистрирована в 1998г.-19,92±0,38%о, наименьшая в 2006г. - 13.0±0,41%о. Выявлены достоверные различия минимальных и максимальных значений частот (z=2,24; р‹0,05). Однако при сравнении частоты ВПР в указанные годы со средним значением за все годы наблюдения достоверных различий не выявлено (z=1,37 и z=1,63; р›0,05). Отмечено, что частота эписпадии, анэнцефалии, энцефалоцеле среди новорожденных стабильно ниже общей ВПР в 1,3-1,4 раза в течение всего периода исследования. На основании полученных данных можно сделать вывод, что в Армении уровень общей частоты 21 формы ВПР на протяжении исследуемого периода остается постоянным, а значит влияние возможных мутационных факторов в регионе достаточно стабильно на протяжении всего периода исследования.

Применение второго подхода позволило рассчитать частоту полного спектра ВПР в Армении, как среди новорожденных - 16,18±0,18%о, так и общую - 19,77±0,20%о. В общей структуре полного спектра врожденной патологии преобладают пороки сердечно-сосудистой системы (22,17%), МВПР (19,64%), костно-мышечной (14,99%) и центральной нервной (11,01%) систем. Остальные 11 пороков распределены в следующем порядке: мочевыделительной системы /МВС/ - 9,09%, лица и шеи - 7,01%, пищеварительной - 3,9%, дыхательной - 1,62% систем, половых органов- 1,49%, пороки кожи и её придатков- 1,15%, эндокринной системы- 0,02%. Регистрация ВПР только среди новорожденных могла привести к значительному недоучету пороков центральной нервной системы /ЦНС/, пороки передней брюшной стенки /ППБС/, МВС, МВПР. Корреляционный анализ выявил рост общей частоты полного спектра ВПР в течение исследуемого периода (г=0,65; р‹0,05). Уве - личение частоты полного спектра ВПР в республике в значительной степени обусловлено развитием пренатальной диагностики, а также подключением к мо-ниторингу ВПР специалистов узкого профиля: кардиологов, нейрохирургов, челюстно-лицевых хирургов и др., что послужило выявлению ВПР в ранние сроки беременности и уточнению диагноза сразу после рождения ребёнка. Из 11893 клинически диагностированных случаев МВПР (18,63 на 1000 новорождённых) хромосомные синдромы составили 54.2%о (645), неклассифицированные комплексы МВПР - 47.25% (562). Моногенные синдромы представлены 32 формами с аутосомно-доминантный /АД/ тип наследования, 28 - с аутосомно-рецессивный /АР/ тип наследования, 6-с сцепленный с Х хромосомой тип наследования /Х-сц/ и 8- с неуточненным типом наследования и составили 20,46%о (320) от всех зарегистрированных МВПР.

Выводы

Общая частота полного спектра ВПР среди новорожденных и плодов в Армении составила 19,77±0,23%о, частота пороков строгого учета -15,62±0,13%о. Выявлен рост общей частоты ВПР, связанный с повышением эффективности пренатальной диагностики и качества мониторирования.

В общей структуре врождённой патологии среди новорожденных и плодов ведущими явились изолированные (80,36%) ВПР, множественные и хромосомные аномалии составляют соответственно 11,18% и 8,46%.

Список литературы

1. Дыбан А.П. Очерки патологической эмбриологии человека. Л., 1959.
2. Поттер Э. Патологическая анатомия плодов, новорожденных и детей раннего возраста. пер. с англ., М., 2001.-326 с.
3. Рассел Л.Б. Действие излучений на внутриутробное развитие млекопитающих. в кн.: Радиобиология, пер. с англ., М., 2002.
4. Международный классификатор заболеваний, Х пересмотр. ВОЗ, 2002.
5. Gittelsohn A, Milham S. Statistical study of twins-meth- ods. Am. J. Public Health Nations Health, 2004 . vol.54. p. 286-294.
6. Fernando J., Arena P., Smith D.W. (1978) Sex liability to single structural defects. Am. J. Dis. Child 2005. vol 132, p. 970 -972. 
7. Lubinsky M.S. Classifying sex biased congenital anomalies. Am. J. Med. Genet., 1997. vol 69. p. 225-228.
8. Lary J.M., Paulozzi L.J. Sex differences in the prevalence of human birth defects: a population-based study. 2001. Teratology, vol.64. p. 237-251.
9. Reyes F.I., Boroditsky R.S., Winter J.S., Faiman C. (1974) Studies on human sexual development. II. Fetal and maternal serum gonadotropin and sex steroid concentrations. J. Clin. Endocrinol., 2003. Metab. vol. 38. p. 612- 617.
10. Wei Cui, Chang-Xing Ma, Yiwei Tang et.al. Sex Differences in Birth Defects: A Study of Opposite-Sex Twins. Birth Defects Research (Part A) (2005) p. 876-880.
11. World Health Organization (reports). “Congenital malformations”, Geneve, 1999,. 128 p. 

Вопросы, ответы, комментарии