Генетические полиморфизмы медиаторов иммунного ответа при шизофрении

Множество работ свидетельствует о важнейшей роли генетических факторов в развитии шизофрении [9,42]. Однако весь комплекс генетических дефектов, ответственных за развитие этого заболевания пока еще не выявлен. С другой стороны, известно, что патогенез шизофрении сопровождается нарушениями функциональной активности иммунной системы [3,4,16,28-30]. Выяснение молекулярных основ отмеченных нарушений может оказать значительное содействие выявлению прижизненных молекулярных маркеров шизофрении и разработке инновационных подходов к лечению этого заболевания. Согласно генетическо-воспалительно-сосудистой теории шизофрении, физиологические дефекты в сосудистой системе приводят к нарушениям регуляции доставки энергии и кислорода, необходимых для нормального функционирования мозга [17]. Далее, возникновение нарушений метаболизма центральной нервной системы (ЦНС) связывают с генетически регулируемыми воспалительными реакциями, приводящими к повреждению микрососудистой системы мозга в ответ на факторы окружающей среды - инфекции, гипоксию и физические травмы [17]. В свою очередь, продолжительная экспозиция инициирующих агентов может приводить к обострению и ухудшению. Ряд исследований свидетельствует, что генетические полиморфизмы воспалительных регуляторных белков приводят к гиперактивации иммунного ответа, а воспалительно-сосудистые заболевания мозга - к развитию психозов, в том числе и шизофрении. Так, у больных шизофенией были описаны нарушения потока крови центральной нервной системы [17].

Ключевую роль во внутриклеточной коммуникации ЦНС и иммунной систем играют цитокины - группа белков, регулирующих функции клеток в процессе созревания и участвующих в защитном ответе при инфекции, воспалении, аутоиммунных реакциях, травмах и ишемических повреждениях [2,10,42]. Проведенные ранее исследования показали измененные уровни ряда про- и противовоспалительных цитокинов в крови больных шизофренией, в частности интерлейкина (IL)-6, IL-8, моноцитарного хемо- аттрактантного белка-1 (МСР-1) и фактора ингибирования миграции макрофагов (МIF) [8,24,31]. IL-6 -это многофункциональный цитокин с провоспали- тельными, иммунорегуляторными и нейропротек- торными свойствами, секретируемый рядом активированных клеток (моноциты, макрофагами, эндотелиальные клетки, фибробласты, Т-клетки) и участвующий в продуцировании белков острой фазы иммунного ответа [5,14]. Вместе со своим растворимым рецептором-альфа (sIL-6Rа), IL-6 участвует в переходе острого воспаления в хроническую фазу, меняя состав популяции лейкоцитов (с нейтрофилов на моноциты/макрофаги), принимающих участие в иммунном ответе [12]. Показано, что IL-6 обладает стимулирующим воздействием на T- и B-клетки, таким образом, способствуя развитию хронического воспаления [39]. Chang и др. на уровне матричной РНК показали повышенную экспрессию IL-6 у шизофреников по сравнению со здоровыми лицами [22]. Кроме того, многие работы свидетельствуют о повышен-ных уровнях IL-6 в крови больных шизофренией по сравнению со здоровыми лицами, [6,23,25,40,44]. Следует, однако, отметить, что имеются также данные и об отсутствии различий в уровнях IL-6 между больными и здоровыми лицами [19,21,31]. Данные об ассоциации нуклеотидных полиморфизмов (SNP) гена IL-6 с шизофренией и их возможном влиянии на уровни белка в крови также достаточно противоречивы [20,36]. Было показано, что -174G/C (rs1800795) полиморфизм гена, кодирующего IL-6 (IL-6), приводящий к замене гуанина (G) на цитозин (C) в поло-жении -174 промоторного участка IL-6 ассоциирует с транскрипционной активностью IL-6 и уровнями IL-6 в плазме [11,45]. Наши собственные исследования по генотипированию образцов ДНК по полиморфизму -174G/C показали, что частота встречаемости аллели -174*C у больных шизофренией выше таковой здоровых лиц (38% против 24%, p=0,002, отношение шансов (OR)=1,95, 95% доверительный интервал (CI): 1,18-2,14). Число носителей отмеченной аллели также превышало аанлогичный параметр здоровых лиц (62% против 42%, p=0,003, OR=2,28, 95% CI: 1,13-1,94). Кроме того, уровни IL-6 (среднее значение M±σ) в плазме больных в 1,5 раза превышали таковые здоровых лиц (6,41±2,47 пг/мл про-тив 4,15±1,42 пг/мл, p=1,9E-19). Сравнение уровней IL-6 (M±σ) в зависимости от генотипа показало более высокие уровни IL-6 у гомозиготных по -174GG лиц, чем у носителей аллели -174*C (GC+CC) в обеих группах против (больные: 7,02±2,83 пг/мл против 5,39±1,2 пг/мл, p=0,0006; здоровые: 5,21±1,17 пг/мл против 3,38±1,03 пг/мл, p=1,6E-15). Таким образом, исходя из полученных данных было показано, что -174*C мутантная аллель гена IL-6 ассоциирует с по-вышенными уровнями IL-6 и может быть рассмотрена как фактор риска развития шизофрении, по крайнем мере, в Армянской популяции.

MCP-1, известный также как СС-хемокиновый лиганда-2 (CCL2), является одним из наиболее хорошо охарактеризованных хемокинов, вовлеченных в воспалительные процессы [43]. MCP-1 способствует хемотаксису моноцитов и макрофагов [43]. Полиморфизм -2518A/G (rs1024611) гена MCP-1 (MCP-1), приводящий к замене аденина (A) на гуанин (G) в позиции -2518 промоторного участка МСР-1, был исследован при различных патологиях, включающих психические расстройства, но полученные данные не однозначны. Так, согласно Рае и др., не было отмечено существенных отличий в распределении -2518A/G генотипов между исследуемыми группами больных шизофренией и здоровых лиц [15,35]. Тем не менее, эти исследования показали ассоциацию полиморфизма -2518A/G гена МСР-1 с клинической гетерогенностью шизофрении [15] и с толерантностью больных к антипсихическим препаратам [35]. Исследования не стимулированных и стимулированных липосахаридами моноцитов периферической крови показало повышенные уровни МСР-1 у больных шизофренией по сравнению со здоровыми лицами [33]. Мы исследовали роль МСР-1 в патогенезе шизофрении путем изучения -2518Л/0 полиморфизма и уровней МСР-1 в плазме крови больных шизофренией и здоровых лиц. Полученные данные показали, что частота встречаемости -2518*G аллели у больных выше, чем у здоровых (35% против 23%, ОR=1,77, 95% С1: 1,1-2.04, р=0,009). То же касается и числа носителей -2518*G аллели (AG+AA) (60% против 40%, ОR=2,27, 95% С1: 1,13-2,01, р=0,003). Далее, среднее значение (М±о) уровня МСР-1 у больных в 1,6 раз превышало таковое здоровых лиц (455,7±187,7пг/мл против 282,7±144,1пг/мл р=0,0003). Интересно, что наиболее высокий уровень МСР-1 (711,4±211,4пг/мл) был найден среди больных с ОО генотипом, далее следовал ЛО генотип (472,1±135,8пг/мл), а минимальный уровень соответствовал ЛЛ генотипу (372,4±180,2пг/ мл). Все это указывает на ассоциацию шизофрении с -2518Л/0 полиморфизмом и повышенными уровнями МСР-1, что, в свою очередь, позволяет номинировать -2518*0 аллель МСР-1 как фактор риска шизофрении, по меньшей мере, в популяции Армении.

IL-8является представителем семейства хемокинов и вовлечен как в инициацию и развитие острых воспалительных реакций, так и в хронические воспа-лительные процессы, участвуя в процессах хемотаксиса и активации нейтрофилов [1,37]. Рядом исследований была показана важнейшая роль этого хемокина в развитии воспалительных и аутоиммунных заболеваний, таких как сердечно-сосудистые заболевания, болезнь Крона, системная красная волчанка и некоторые другие [13,18]. Во многих исследованиях были найдены повышенные уровни MIF в крови больных шизофренией [6,33]. В нашей работе мы впервые провели эксперименты, направленные на выяснение роли точечного нуклеотидного полиморфизма +293G/T (rs2227307) в позиции +293 гена IL-8 в патогенезе шизофрении. Согласно полученным данным, частота встречаемости аллели +293*T гена IL-8 (IL- 8) была значительно ниже среди больных шизофренией по сравнению со здоровыми лицами (22% против 32%, OR=0,59, 95%CI: 0,44-0,81,p=0,0007). Кроме того, среди больных было меньше носителей аллели +293*T, чем у здоровых лиц (37% против 52%, OR=0,54, 95%CI: 0,37-0,79, p=0,001). Таким образом, полиморфизм +293G/T гена IL-8 ассоциирует с шизофренией и его +293*T минорная аллель может являться антифактором риска шизофрении, по меньшей мере, в популяции Армении.

MIF представляет собой плейотропный белок, играющий важную роль в регуляции острого и хронического иммунного ответа [27,34,38]. Изначально MIF был охарактеризован как лимфокин, вовлеченный в реакции отсроченной гиперчувствительности и регуляцию функциональной активности макрофагов, включая фагоцитоз [27]. Позднее было показано, что MIF усиливает действие эндотоксинов и [27]. Ряд органов, такие как мозг и печень, секретируют этот [27]. Данные о роли этого MIF при шизофрении весьма ограничены [32]. Так, de la Fontaine и др. показали, что -173G/C (rs755622) и тетрануклеотидный повтор последовательности CATT в позиции -794 гена MIF не ассоциированы с шизофренией [32]. В нашей работе была исследована потенциальная ассоциация шизофрении с полиморфизмом rs1007888 гена MIF (MIF) в позиции 3807 от 3'-конца терминирующего трансляцию кодона. Частота встречаемости мутантной аллели rs1007888*G и число ее носителей была выше среди больных шизофренией по сравнению со здоровыми лицами (49% против 40% и 78% против 70%, соответственно), тем не менее, эти различия не достигали статистической достоверности (р›0,05). Таким образом, согласно нашим результатом, полиморфизм rs1007888 гена MIF у армян не ассоциирует с шизофренией.

Проведенные исследования медиаторов иммунного ответа при шизофрении подтверждают важнейшую роль системных нарушений иммунного статуса организма в патомеханизмах этого заболевания, что проявляется как на генетическом уровне, так и на уровне продуктов экспрессии соответствующих генов.

Список литературы

1. Bickel M. J Periodontol. 1993; 64(5 Suppl): 456-60.
2. Billingham ME. Br Med Bull. 1987; 43(2): 350-70.
3. Boyajyan A, Khoyetsyan A, Chavushyan A. Neurochem Res. 2010; 35(6): 894-898.
4. Boyajyan A, Khoyetsyan A, Tsakanova G, Sim RB. Clin Biochem 2008; 41(6): 355-360.
5. Brenneman D.E., Schultzberg M., Bartfai T., Gozes I. J Neurochem. 1992; 58: 454-60.
6. Chang SH, Chiang SY, Chiu CC, Tsai CC. et al. Psychiatry Res. 2011; 187(3): 341-6.
7. de la Fontaine L, Schwarz MJ, Riedel M. et al. Psychiatry Res. 2006; 144(1): 39-47.
8. Drexhage RC, Knijff EM. et al. Expert Rev Neurother. 2010; 10(1): 59-76.
9. Duan J., Sanders AR, Gejman PV. CNS Neurosci Ther. 2010; 83(3-4): 93-102.
10. Feghali CA, Wright TM. Front Biosci. 1997; 2: d12-26.
11. Fishman D, Faulds et al. J Clin Invest. 1998; 102: 1369-76.
12. Gabay C. Interleukin-6 and chronic inflammation. Arthritis Res Ther. 2006; 8 Suppl 2: S3.
13. Garin A, Proudfoot AE. Chemokines as targets for therapy. Exp Cell Res. 2011; 317(5): 602-12.
14. Gauldie J, Richards C, Harnish D, Lansdorp P, Baumann H.Proc Natl Acad Sci USA 1987; 84: 7251-7255.
15. Gu L, Tseng SC, Rollins BJ. Chem Immunol. 1999; 72: 7-29.
16. Hakobyan S, Boyajyan A, Sim RB. Neurosci Lett. 2005; 374(1): 35-37.
17. Hanson DR, Gottesman II. Theories of schizophrenia: a genetic-inflammatory-vascular synthesis. BMC Med Genet. 2005; 6: 7.
18. Harada A, Sekido N. et al. J Leukoc Biol. 1994; 56(5): 559-64.
19. Hope S, Dieset I. et al. J Psychiatr Res. 2011; 45: 1608-16.
20. Hope S, Melle I. et al. Bipolar Disord. 2009; 11: 726-34.
21. Igue R, Potvin S. et al. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2011; 35: 1695-8.
22. Kaplanski G, Marin V, Montero-Julian F, Mantovani A, Farnarier C. Trends Immunol 2003; 24: 25-29.
23. Kim YK, Myint AM. et al. Neuropsychobiology 2009; 59: 123-9.
24. Licinio J, Seibyl JP, Altemus M, Charney DS, Krystal JH. Am J Psychiatry. 1993; 150(9): 1408-10.
25. Lin CC, Chang CM, Chang PY, Huang TL. Chang Gung Med J. 2011; 34: 375-81.
26. Loffler S, Klimke A, Kronenwett R, Kobbe G, Haas R, Fehsel K. J Clin Psychopharmacol. 2010; 30: 591-5.
27. Maes M, Bocchio Chiavetto L. et al. Schizophr Res. 2002; 54(3): 281-91.
28. Mayilyan KR, Arnold JN, Presanis JS, Soghoyan AF, Sim RB. Neurosci Lett 2006; 404: 336-341.
29. Mayilyan KR, Weinberger DR, Sim RB. Drug News Per- spect. 2008; 21(4): 200-210.
30. Mayilyan KR, Weinberger DR. ASHI Quarterly 2008; 32(3): 74-77.
31. Miller BJ, Buckley P, Seabolt W, Mellor A, Kirkpatrick B. Biol Psychiatry. 2011; 70(7): 663-71.
32. Morand EF, Bucala R, Leech M. Arthritis Rheum. 2003; 48: 291-299.
33. Mundo E, Altamura AC, Vismara S, Zanardini R, Bignotti S,Randazzo R, et al. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2005; 132B: 1-4.
34. Nishihira J. J Interferon Cytokine Res. 2000; 20(9): 751-62.
35. Pae CU, Chung KI, Kim JJ, Yu HS, Lee CU, Lee SJ, et al. Psychiatr Genet 2004; 14: 65-7.
36. Paul-Samojedny M, Kowalczyk M. et al. J Mol Neurosci. 2010; 42: 112-9.
37. Reale M, Patruno A. et al. BMC Neurosci. 2011; 12: 13.
38. Rodriguez E, Guevara J. et al. Lupus. 2008; 17(12): 1086-95.
39. Ryan GB, Majno G: Acute inflammation. A review. Am J Pathol 1977, 86:183-276.
40. Melnicoff MJ, Horan PK, Morahan PS. Cell Immunol. 1989; 118: 178-191.
41. Schmitt A, Bertsch T, Tost H, Bergmann A, Henning U, Klimke A, Falkai P.Neuropsychiatr Dis Treat. 2005; 1(2): 171-7.
42. van Winkel R, Esquivel G. et al. CNS Neurosci Ther. 2010; 16(5): e185-92.
43. Wang CX, Shuaib A. Prog Neurobiol. 2002; 67(2): 161-72.
44. Wypasek E, Undas A. et al. Ann Clin Biochem. 2010; 47: 343-9.
45. Zhang XY, Zhou DF, Zhang PY. et al. Schizophr Res 2002; 57: 247-58.
46. Zhong H, Peng L, Zhu Y, Dang J, Huo Z. Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi 2011; 28: 427-31.

Вопросы, ответы, комментарии