Новые подходы в лечении сочетанных сердечно-сосудистых и печёночных заболеваний

Современные принципы лечения со-четанных патологий, таких как сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) и болезни печени, которые являются второй «эпидемией нашего века», стали важной проблемой медицины. В последнее десятилетие отмечается пугающий рост распространённости как вирусных и алкогольных гепатитов, так и неалкогольной жировой болезни печени (НЖБП), которые в исходе приводят к циррозу, и также занимают ведущие позиции в структуре летальности. НЖБП является самым распространённым заболеванием печени, составляя 20-30% от общей популяции. Обе проблемы объединены не только большой распространённостью, а, следовательно, высокой вероятностью комбинации, но и едиными факторами риска и па-тогенетическими механизмами. Приходится искать компромиссы, просчитывая возможные лекарственные взаимодействия с учётом функционального состояния печени.

Общие факторы риска. Кроме известных факторов риска ССЗ, таких, как АГ, гиперхолестеринемия, курение, сахарный диабет, ожирение, наследственность, которые также приводят к метаболическому поражению печени и развитию НЖБП, выделены и новые: факторы риска воспаления (СРБ, липопротеин, гомоцистеин), фибриноген, тканевой активатор плазминогена (ТАП). Последние данные свидетельствуют о том, что эти факторы риска связаны с НЖБП [17]. У лиц с избыточным весом вероятность развития АГ на 50% выше, чем у лиц с нормальной массой тела [13]. В то же время гистологически подтверждено нали-чие стеатоза у 46% пациентов с ожирением [3]. В подавляющем числе случаев АГ сочетается с центральным типом ожирения, которому сопутствуют такие состояния, как инсулинорезистентность (ИР), дислипиде- мия, что и послужило основанием для выделения их в отдельный метаболический синдром (МС). Давно доказано, что МС является предиктором поражения печени [12].

Определены 5 компонентов МС: 1) аб-доминальное ожирение, 2) гиперинсулинемия, 3) низкий уровень ЛПВП, 4) артериальная гипертензия, 5) высокий уровень глюкозы натощак. На сегодняшний день НЖБП признана шестым критерием и самостоятельным фактором риска ССЗ. Сочетание трёх и более компонентов МС достоверно сопряжено с наличием ИР. При абдоминальном ожирении (АО) в брыжейке и сальнике продуцируется избыточное количество свободных жирных кислот, которые через воротную вену поступают в печень. Происходит повышенный синтез триглицеридов (ТГ), и снижается уровень холестерина (ХС), липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). Под воздействием ферментов происходит распад ТГ и образуются высокоатерогенные мелкие плотные частицы ли- попротеидов низкой плотности (ЛПНП), ко - торые долго циркулируют и подвергаются окислению [5, 10].

Основой метаболического синдрома и плацдармом для многих неприятностей служит ИР и компенсаторная гиперхолестеринемия. Они же признаны ведущими механизмами в патогенезе НЖБП [1, 2, 4]. Таким образом, гиперинсулинемия приводит к высвобождению свободных жирных кислот, которые накапливаются в цитоплазме гепатоцитов, приводят к стеатозу [9]. Инсулин также стимулирует синтез эндотелина и ингибитора ТПА-1, приводит к активации симпатоадреналовой системы (САС) и ре- нин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), т.е. ИР, лежащая в основе МС, является кофактором многих патологических процессов, вовлекая в «смертельный каскад» многие органы и системы.

Собраны многочисленные свидетельства в пользу прямого влияния болезней печени на ССС. Интересны результаты недавнего исследования, продемонстрировавшего, что у пациентов с НЖБП, при прочих равных условиях, значительно выше- степень гипертрофии левого желудочка [8]. Сейчас ведётся активный поиск новых «печёночных» маркеров ССЗ. Показано, что уровень гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТП) является независимым предиктором сердечно-сосудистых осложнений [14, 20], а УЗИ-признаки жирового гепатоза значимо повышают риск сердечно-сосудистых событий [11]. Показана также связь хронических болезней печени, включая вирусные гепатиты и атеросклероз. Влияние болезней печени на ССС реализуется через развитие ИР и активацию системного воспаления. Печень можно рассматривать, и как орган- мишень системного воспалительного ответа, и как непосредственный источник про- воспалительных цитокинов. Хронические печёночные заболевания сопровождаются повышением уровня таких цитокинов, как СРБ, ФНО-а, IL-6 и др. в крови. Подобный системный ответ характерен для ишемической болезни сердца, сердечной недостаточности. Цитокины, в свою очередь, обусловливают целый каскад воспалительных реакций, приводящих к повреждению гладкомышечных клеток, эндотелиальной дисфункции и к повреждению самих гепатоцитов, формируя таким образом "порочный круг». Цитокины увеличивают производство фибриногена и ингибитора ТПА-1 в печени, что, дополняя гиперсекрецию ТПА-1 жировой тканью, приводит к тромботическим состояниям [19]. Печень является основным метаболическим органом и рассматривается в метаболическом континууме с позиции гликогенеза, обмена липидов, метаболизма лекарств и как орган-мишень ИР и атерогенной дислипидемии, а также как мишень для гепатотропных лекарств. Известно, что основные процессы атерогенеза также осуществляются на уровне гепатоцитов. Существует обратная взаимосвязь с АГ, которая усугубляет или провоцирует развитие жирового гепатоза. АГ, особенно систоли-ческая, является независимым индикатором НЖБП [6, 7].

Выделяют 3 стадии НЖБП: стеатоз, стеатогепатоцит, фиброз печени. НЖБП может перейти в цирроз печени в течение после-дующих 10-15 лет у 15-20% пациентов [6]. Недооценка состояния печени приводит к прогрессии заболевания, неэффективности терапии и в итоге - к ухудшению прогноза и росту летальности. Пациенты с НЖБП подвержены повышенному риску сердечно-сосудистых осложнений. Поражения печени до стадии цирроза обычно протекают бессимптомно и поэтому часто ускользают от внимания врача. При этом молчаливом заболевании (НЖБП) на первом месте может выступать ИР, повышаться АД, уровень триглицеридов, УЗИ даёт возможность контролировать «показатель затухания сигнала». Часто единственным проявлением является астенический синдром. Учитывая высокую распространённость НЖБП в популяции пациентов с АГ и МС, необходимо у всех пациентов оценивать состояние печени. Спектр обследования состоит из следующих тестов:

1. Определение уровня трансаминаз, щелочной фосфатазы, ГГТП и билирубина. На стадии жирового гепатоза лабораторные тесты, как правило, не изменены. Стеатогепатит - повышается уровень АСТ, АЛТ, ещё раньше - ГГТП. Повышение уровня билирубина наблюдается менее, чем у половины пациентов с хроническим гепатитом, потому отсутствие желтухи никак не может гарантировать нормальное состояние печени.
2. УЗИ печени считается недорогим и информативным скрининговым методом оценки состояния печени. Для алкогольной болезни печени (АБП) и НЖБП характерны определённые изменения, позволяющие в большинстве случаев поставить точный диагноз. И хотя «золотым стандартом» диагностики НЖБП считается биопсия печени, в клинической практике к ней прибегают в случаях неясного диагноза или отсутствия эффекта от терапии.
3. Эхокардиография - определяет уве-личение толщины перикардиального жира, что проявляется в виде диастолической дисфункции.

Учитывая общность патогенеза ССЗ и печёночной патологии, а именно, участие всего сосудистого русла, в том числе, печёночной портальной сосудистой системы, реализации патологических проявлений посредством РААС плазменной и локальной, участвующих посредством ангиотензина II в вазоконстрикции, регуляции фибриногена в печени и воздействие на мононуклеар- ную инфильтрацию (пролиферативное действие), протромбинное действие, индукцию оксидантного стресса мы обратились к из-учению роли воздействия иАПФ при раз-решении данной проблемы. Существенное значение имеет тот факт, что причиной смерти не только сердечных, но и печёночных больных являются атеротромботиче- ские события. Имеются экспериментальные данные о стимуляции регенерации печёночной ткани при применении иАПФ через брадикининовый механизм [18]. Результаты исследования японских авторов о том, что после развития экспериментальным путём фиброза печени у крыс, назначения иАПФ (лизиноприла) приводит к накоплению РНК в клетках печени, что свидетельствует о процессе регенерации [15, 16]. В последние годы появились новые публикации о регенерации печени у крыс после операции ге- патэктомии при применении иАПФ. Регенерация оценивалась через 12, 24, 36, 48, 72 и 120 часов после операции по накоплению ДНК и массе органа.

Результаты исследования

Таблица 1. Данные первичного обследования

I группа - длительность применения иАПФ в среднем 3,5 года (лизиноприл, периндоприл, рамиприл, эналаприл).

Больные разделены на две группы:

I - больные с сочетанными сердечно-сосудистыми и печёночными заболеваниями (36 больных; 10 женщин, 26 мужчин, средний возраст 54,5±2,5 лет), II группа - больные с изолированной печёночной патологией (6 больных, мужчины, средний возраст 47,2±2,1 лет). Из исследования исключены больные с циррозами печени, печёночной недостаточностью, сахарным диабетом I типа, нарушением кровообращения высоких градаций (HK III-IV NYНА).

Больные I группы в среднем в течение 3,5лет получали ингибиторы АПФ (лизиноприл, периндоприл, рамиприл, эналаприл). Определены показатели печёночной функции (билирубин, трансаминазы - АсАТ, АлАТ), а также глюкозы натощак, и показатели липидного обмена (холестерин, липопротеиды высокой и низкой плотности, триглицериды), провоспалительный цитокин СРБ. У больных II группы отмечено некоторое повышение показателей печёночной функции, кроме того, во II группе по сравне-нию с I выше уровень холестерина, ЛПНП и триглицеридов, ниже ЛПВП (различие не-достоверно) и уже достоверно вдвое выше уровень СРБ - провоспалительного цитокина. Приведены данные первичного обследования, дальнейшие исследования будут проведены через 3, 6, 12 месяцев.

Заключение

Пациенты с сочетанной патологией требуют комплексного подхода, направленного на лечение ССС проблем и важных патоге-нетических механизмов, как инсулинорезистентность, дислипидемия, системное воспаление, часто требуется назначение пре-паратов с гепатопротективным эффектом (особенно при цитолитическом синдроме с повышением трансаминаз). Вышеизложенное по-новому представляет полиорганную сердечно-сосудистую и печёночную патологию и открывает новую нишу для применения и АПФ.

Список литературы

1. Abdelmalek MF, Diehl AM. Nonalcoholic fatty liver disease as a complication of insulin resistance. Med Clin North Am. 2007 Nov;91(6):1125-49.
2. Angelico F, Del Ben M. et al. Insulin resistance,the metabolic syndrome, and nonalcoholic fatty liver disease. J Clin Endocrinol Metab. 2005 Mar;90(3):1578-82. Epub 2004 Dec 14.
3. Bedogni G, Miglioli L. et al. Incidence and natural course of fatty liver in the general population: the Dionysos study. Hepatology. 2007 Nov;46(5):1387-91.
4. Bedogni G, Miglioli L. et al. Prevalence of and risk factors for nonalcoholic fatty liver disease: the Dionysos nutrition and liver study. Hepatology. 2005 Jul;42(1):44-52.
5. Björntorp P. Abdominal obesity and risk. Clin Exp Hypertens A. 1990;12(5):783-94.
6. Cheung O, Kapoor A, Puri P. et al. The impact of fat distribution on the severity of nonalcoholic fatty liver disease and metabolic syndrome. Hepatology. 2007 Oct;46(4):1091-100.
7. Dixon JB, Bhathal PS, O'Brien PE. Nonalcoholic fatty liver disease: predictors of nonalcoholic steatohepatitis and liver fi brosis in the severely obese. Gastroenterology.2001 Jul;121(1):91-100.
8. Eckel RH, Grundy SM, Zimmet PZ. The metabolic syndrome. Lancet. 2005 Apr 16-22; 365 (9468):1415-28.
9. Fallo F, Dalla Pozza A. et al. Non-alcoholic fatty liver disease is associated with left ventricular diastolic dysfunction in essential hypertension. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2009 Nov;19(9):646-53. Epub 2009 Mar 17.
10. Haffner SM, Stern MP. et al. Hyperinsulinemia in a population at high risk for non-insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med. 1986 Jul 24;315(4):220-4.
11. Hamaguchi M, Kojima T. et al. Nonalcoholic fatty liver disease is a novel predictor of cardiovascular disease. World J Gastroenterol. 2007 Mar 14;13(10):1579-84.
12. Hamaguchi M, Kojima T. et al. The metabolic syndrome as a predictor of nonalcoholic fatty liver disease.Ann Intern Med. 2005 Nov 15;143(10):722-8.
13. Kannel WB, Cupples LA. et al. Regional obesity and risk of cardiovascular disease; the Framingham Study. J Clin Epidemiol. 1991;44(2):183-90.
14. Mason JE, Starke RD, Van Kirk JE. Gamma-glutamyl transferase: a novel cardiovascular risk biomarker.Prev Cardiol. 2010 Winter;13(1):36-41.
15. Ohishi T, Saito H. et al. Anti-fi brogenic effect of an angiotensin converting enzyme inhibitor on chronic carbon tetrachloride-induced hepatic fi brosis in rats.Hepatol Res. 2001 Oct;21(2):147-158.
16. Ohishi T, Saito H. et al. Erratum to „Anti-fi brogenic effect of an angiotensin converting enzyme inhibitor on chronic carbon tetrachloride-induced hepatic fibrosis in rats“. [Hepatology Research 21/2, 147-158 (2001)]. Hepatol Res. 2002 Apr;22(4):322.
17. Park SH, Kim BI. et al. Insulin resistance and Creactive protein as independent risk factors for nonalcoholic fatty liver disease in non-obese Asian men.J Gastroenterol Hepatol. 2004 Jun;19(6):694-8.
18. Ramalho FS, Ramalho LN. et al.Effect of angiotensin-converting enzyme inhibitors on liver regeneration in rats. Hepatogastroenterology. 2002 Sep-Oct;49(47):1347-51.
19. Sutherland JP, McKinley B, Eckel RH. The metabolic syndrome and infl ammation. Metab Syndr Relat Disord. 2004 Jun;2(2):82-104.
20. Yilmaz Y. Liver function tests: Association with cardiovascular outcomes. World J Hepatol. 2010 Apr 27;2(4):143-5. 

Вопросы, ответы, комментарии