Ранняя диагностика и профилактика сердечно-сосудистых заболеваний с помощью определения и коррекции эндотелиальной дисфункции

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) во всем мире остается актуальной задачей (WHO report 2007, 2008). Более 50% смертности населения приходится на ССЗ: ишемическую болезнь сердца (ИБС) и такие проявления атеросклероза, как ишемический инсульт, периферическая сосудистая патология (WHO report 2000, 2003). ССЗ являются первой причиной смертности населения во всем мире (WHO report 2002) [77]. В развитии этих заболеваний важное значение имеют классические фраммингемовские факторы риска ССЗ. Исследования последних лет показали, что кроме них хронический воспалительный процесс тоже имеет свою роль в развитии эндотелиальной дисфункции (ЭД), как первого этапа развития ССЗ и атеросклероза. Факторы риска ССЗ взаимосвязаны и приводят к прогрессированию атеросклероза. 

В этой статье представляются: развитие ЭД под влиянием факторов риска ССЗ, роль инструментальных диагностических методик, выявляющих ЭД на ранних этапах ее развития, обсуждается эффективность имеющихся и новых лекарственных средств для коррекции ЭД и предотвращении ССЗ.

Здоровый эндотелий. Нормальная функция эндотелия.

Эндотелий (Э) является важной анатомической, структурной частью сердечно-сосудистой системы (ССС), масса которого составляет 1,5-1,8 кг (сопоставимо с весом, например, печени), а длина непрерывного монослоя эндотелиальных клеток (ЭК) около 7 км. Весь Э может занимать площадь футбольного поля. Эта тонкая полупроницаемая мембрана располагается на внутренней поверхности стенок сосудов и сердца, отделяет кровоток от глубинных cтруктур сосуда [79].

Э является активным паракринным, эндокринным и аутокринным органом и непрерывно вырабатывает огромное количество важнейших биологически активных веществ: окись азота NO, Э-зависимый релаксирующий фактор-EDRF, Э-зависимый гиперполяризующий фактор-EDHF, простациклин, PGН22, эндотелин-1, фактор молекул адгезии, цитокины IL-1,6, TNF-α, которые имеют важную роль в регуляции гемодинамики, поддержании гомеостаза путем регуляции равновесного состояния противоположных процессов – вазодилатации и вазоконстрикции; синтеза или ингибирования факторов пролиферации; фибринолиза и агрегации тромбоцитов; выработки про- и противовоспалительных факторов. А также на ее поверхности происходит превращение ангиотензина-I в ангиотензин-II. Тем самым Э обеспечивает нормальный сосудистый тонус, регулирует артериальное давление (АД), адгезию и миграцию тромбоцитов и лейкоцитов, механизмы коагуляции, рост гладкомышечных клеток и ангиогенез [26, 45].

Среди всех биологически активных веществ, вырабатываемых Э, важнейшим является окись азота. Открытие ключевой роли NO в сердечно-сосудистом гомеостазе было удостоено Нобелевской премии в 1998 году. Сегодня это самое изучаемое соединение, вовлеченное в патогенез ЭД и ССЗ в целом. Велика ее роль в поддержании нормального базального тонуса сосудов. NO вырабатывается из L-аргинина под влиянием фермента Э-ной NO-синтазы (eNOS), который можно обнаружить в клетках сердечной мышцы, тромбоцитов, в эпителии легкого и почки. Последний, в свою очередь, активируется под влиянием брадикинина, серотонина, гистамина, тромбина, ATP, ADP и эндотелина. 

Каковы же основные функции нормального Э-я, механизмы воздействия NO и других вазоактивных субстанций на ССС? 

Проникая через Э-ную мембрану плоскомышечных клеток сосудов, NO активирует гоанилатциклазу, повышает уровень циклического гоанозин монофосфата (cGMP), который расширяет просвет сосудов, поддерживая базальный тонус сосудов и осуществляя вазодилатацию в ответ на различные стимулы – поток крови, ацетилхолин, серотонин [12, 15, 27, 36, 44]. NO ингибирует экспрессию молекул адгезии на поверхности ЭК (P-, E-селектины, интегрины, молекулы адгезии сосудистого эндотелия VCAM-1,2, молекулы межклеточной адгезии ICAM-1, молекулы эндотелиально-лейкоцитарной адгезии EL AM) [57]. Имеет супрессивное влияние на адгезию лейкоцитов, моноцитов, а по последним данным и на предшественников эндотелиальных клеток (ПЭК) и их трансэндотелиальную миграцию [38, 61, 71], а также миграцию и пролиферацию гладкомышечных клеток сосуда и макрофагов [63], синтез ими коллагена. 

Повышение концентрации (cGMP) в тромбоцитах приводит к супрессии адгезии и агрегации тромбоцитов, активации тканевого активатора плазминогена, чем и обусловлен ее антикоагулянтный и профибринолитический эффект. Есть убедительные основания полагать, что NO – важный фактор, модулирующий тромботический ответ на надрыв бляшки [8, 19].

NO обладает универсальными ангиопротективными свойствами: поддерживает нормальную проницаемость Э-я для липопротеидов, ингибирует окисление ЛПНП в субэндотелии, синтез воспалительных медиаторов и цитокинов, тем самым обеспечивая противовоспалительный и антиоксидантный эффект, предотвращает инфильтративный процесс в сосудистых стенках, а также регулирует процессы апоптоза [14, 22].

Таким образом, NO предотвращает патологическую перестройку сосудистой стенки (ремоделирование) и прогрессирование атеросклероза [23, 28]. 

При недостаточной концентрации NO из Э-я вырабатывается так называемый Э-зависимый гиперполяризующий фактор (endothelium-derived hyperpolarizing factor-EDHF), который берет на себя функции NO и имеет важное диагностическое значение на первых этапах развития ЭД. 

При механическом или химическом воздействии на Э нарушается синтез NO, и активируется выработкa таких сосудосуживающих субстанций, как эндотелин 1, тромбоксаны, в особенности тромбоксан A2, серотонин, ангиотензин II, простагландины, цитокины, которые одновременно стимулируют миграцию и пролиферацию гладкомышечных клеток, способствуют образованию сгустков [41]. 

В норме концентрация сосудорасширяющих веществ (в особенности NO), должна превышать концентрацию сосудосуживающих (в особенности эндотелина-1).

Таблица 1 Факторы, высвобождаемые ЭК-ами, и их функции (Born G., Rabelink Т., Smith Т., 1998)

Роль ПЭК в восстановлении поврежденного эндотелия.

Целостность Э-льной выстелки сосуда зависит не только от степени повреждения, но и от ее способности к восстановлению. В регенерации эндотелиоцитов огромное значение имеют циркулирующие в крови ПЭК, впервые выделенные T. Asahara и соавторами. Предполагается, что в организме постоянно осуществляется восстановление Э-го слоя путем встраивания ПЭК в места его повреждения, т.е. ПЭК служат клеточным ресурсом для замещения погибшего, нефункционирующего Э-я. Таким образом поддерживается баланс между повреждением и регенерацией Э-я и снижается риск развития ССЗ [33]. По некоторым данным, низкий уровень циркулирующих ПЭК является независимым фактором риска развития ССЗ [65].

Эндотелиальная дисфункция и ее последствия. 

В основе развития ЭД лежит нарушение нормальной физиологии Э-я, дисбаланс между сосудорасширяющими, ангиопротективными, антипролиферативными, противовоспалительными факторами с одной стороны и сосудосуживающими, протромботическими, пролиферативными вазоактивными субстанциями с другой стороны. Уровень второй группы веществ во много раз повышается [20]. 

ЭД является одним из основных механизмов и самым ранним признаком развития атеросклероза, а также является предиктором СС осложнений.

В развитии ЭД огромное этиологическое значение имеют хорошо известные классические фраммингемовские факторы риска - курение, повышение АД, сахарный диабет (СД), повышение уровня холестерина и ЛПНП, ожирение, метаболический синдром (МС). Все они приводят к окислительному стрессу и развитию ЭД [4, 37, 46, 50, 81], диагностическими критериями которого на ранних этапах ее развития являются уменьшение NO, повышение локальных медиаторов, тканевого АПФ, ангиотензина II, которые приводят к развитию воспалительного процесса, тромбообразованию, повреждению сосудистой стенки, ремоделированию, вазоконстрикции, разрыву бляшки и, в конце концов, клиническим проявлениям.

Таким образом, нарушается эндотелий-зависимая вазодилатация (ЭЗВД), активируются провоспалительные, пролиферативные и прокоагуляционные процессы, которые присутствуют во всех стадиях атеросклероза.

ЭД приводит к развитию и прогрессированию атеросклероза, дестабилизации атеросклеротической бляшки и развитию атеротромбоза [18, 24, 42, 48].

Учитывая, что перфузия миокарда регулируется резистивными коронарными артериями, тонус которых зависит от вазодилататорной способности коронарного Э-я, даже при отсутствии атеросклеротических бляшек, дефицит NO в коронарном Э-ии способен привести к миокардиальной ишемии [49, 80 ]. 

 ЭД и внесердечнососудистые патологии. Роль хронического субклинического воспалительного процесса в развитии ЭД и ССЗ.

Долгое время считалось, что гиперлипидемия является основной причиной развития ССЗ, и что понизив уровень холестерина можно понизить риск развития ЭД и ССЗ. Но, в последнее время, оказалось, что воспалительный процесс также имеет важную роль в развитии ЭД и ССЗ. К этому выводу пришли на основе исследований хронических заболеваний, при которых без первичного вовлечения ССС выявлялись ранние изменения Э-я. Например ЭД была диагностирована при периодической болезни (ПБ), язвенной болезни желудка и ДПК, пародонтите, хламидиозе, цитомегаловирусе, метаболическом синдроме и даже при курении [39,51,56,67]. Доказано, что основным потогенетическим механизмом развития ЭД является хронический субклинический воспалительный процесс, который доминирует при всех этих заболеваниях и повышает риск развития ССЗ [52]. 

Роль C-реактивного протеина (CRP) в развитии ЭД.

Много работ было посвящено исследованию медиатора воспалительного процесса CRP и его связи с ССЗ. Было показано, что CRP может непосредственно повредить Э, опосредованно активировать другие реактанты острой фазы, ускорить процесс атерогенеза, атеротромбоза, и, в конечном итоге, повысить риск развития ССЗ. За последние 10 лет кардиологом Paul M. Ridker и его коллегами (Harvard Medical School's Brigham and Women's Hospital in Boston) было показано, что маркер воспаления CRP является потенциальным фактором риска ССЗ, может играть роль предиктора или индикатора развития ССЗ среди здорового населения и является потенциальным диагностическим маркером ЭД. Эти выводы были сделаны на основе крупномасштабных эпидемиологических исследований среди пациентов, у которых уровень холестерина был в пределах нормы, а CRP выше или на верхних пределах нормы (1-2 мг/л), и одновременно у части исследуемых был обнаружен тот или иной хронический воспалительный процесс. Было показано, что среди той популяции, у которой уровень CRP был у верхних пределов нормы, риск развития ССЗ на 25% выше, чем среди тех, у кого уровень CRP в нижних пределах нормы. П.Ридкером также было показано, что воспаление проявляется на 5-10 лет раньше ССЗ [53, 54, 59, 60, 62]. 

Во избежание всяких сомнений было проведено наблюдение в течение 10 лет, и независимо от других факторов риска (курение, гипертензия, гиперлипидемия) между CRP и ССЗ выявилась положительная корелляционная связь. Оказалось, что среди тех, у кого уровень CRP был у верхних пределов нормы, в 3 раза чаще встречаются приступы стенокардии, в 2 раза чаще – инсульты. Эти исследования показали, что CRP непосредственно и независимо от других факторов риска приводит к высокой смертности, и противовоспалительная терапия, особенно начатая на ранних этапах развития этих заболеваний, может быть высокоэффективна и может понизить частоту развития ССЗ.

Диагностика и оценка функции эндотелия. 

Снижение синтеза NO является главным показателем в развитии ЭД и, казалось бы, нет ничего более простого, чем измерение NO в качестве маркера функции Э-я. Однако, нестабильность и короткий период жизни молекулы резко ограничивают применение этого подхода. Изучение же стабильных метаболитов NO в плазме или моче (нитратов и нитритов) не может рутинно применяться в клинике в связи с чрезвычайно высокими требованиями к подготовке больного к исследованию. Кроме того, изучение одних метаболитов NO вряд ли позволит получить ценную информацию о состоянии нитрат-продуцирующих систем. Поэтому в диагностических целях применяются другие лабораторные и инструментальные методы определения ЭД. Важнейшим и высокоинформативным методом является определение уровня CRP. В качестве маркеров ЭД рассматриваются также несколько субстанций, продукция которых может отражать функцию Э-я: тканевой активатор плазминогена и его ингибитор, тромбомодулин, фактор фон Виллебранда (vWF).

Последний является интересным маркером, диагностическая роль которого изучается. Бонеу и его коллеги впервые предположили, что изменения количества vWF в крови может дать информацию о повреждении или же о стимуляции Э-я под влиянием турбулентного потока крови (shear stress). Это предположение было сделано на основе того, что при ишемии конечностей и септицемии, а также среди больных с мерцательной аритмией уровень этого фактора был выше нормы, и повышение было связано со степенью поражения сосудов и степенью турбулентности потока крови. Этот фактор вырабатывается и скапливается в Э-ных клетках. Доказано, что при повреждении Э-я его количество увеличивается в крови и его можно считать непрямым и неинвазивным диагностическим показателем таких процессов, как тромбообразование, атерогенез и атеротромбоз, а также он может иметь прогностическую роль у пациентов с ИБС, острой дыхательной недостаточностью, острой и хронической почечной недостаточностью, артериальной гипертензией, склеродермией, синдромом Рейно, преэклампсией и другими периферическими васкулитами [9, 10, 21, 29, 35, 47].

В некоторых исследованиях показана корелляционная связь между СС смертностью и фактором фон Виллебранда, CRP, интерлейкином-6 [31].

Несмотря на диагностическую ценность фактора фон Виллебранда, определение уровня CRP в практике более применимо, поскольку он не разрушается в течение первых 24 часов. Существует стандартная турбодиметрическая методика определения CRP и поскольку она легко применима, можно определять уровень CRP несколько раз в день, что очень важно, особенно, в проспективных исследованиях. К тому же во многих крупномасштабных исследованиях была показана положительная корелляционная связь между CRP и ЭД [54].

В отличие от CRP определение уровня фактора vWF менее применимо в диагностических целях, поскольку методика не стандартна и этот фактор разрушается в течение первых 12-18 часов.

Наиболее реальным способом оценки состояния Э-я in vivo является исследование эндотелий-зависимой вазодилатации плечевой артерии (ЭЗВДПА) по неинвазивной методике, предложенной D.S.Celemajer(1992). Определяют максимальную и минимальную скорость кровотока в спокойном положении в течение 90сек., а также до и после гиперемии с применением ультразвука высокого разрешения, датчиком с частотой 3,75 МГц по стандартной методике, рекомендованной Американской ассоциацией эхокардиографии (1987) [13,16]. Mетодикa D.S.Celemajer подверглась некоторым изменениям, но принцип остался тем же. 

Считаем необходимым отметить факт, что во многих исследованиях доказана корелляция между допплеровскими данными ЭЗВДПА и уровнем CRP, NO, фактора фон Виллебранда. Это значит, что и без определения этих лабораторных маркеров, основываясь только на данных методики Celemajer, можно судить об ЭД, и данные этого исследования рассматривать как фактор риска инфаркта миокарда и СС смертности.

Таким образом, изменения сосудов можно выявлять на более ранних стадиях их развития, определив ЭЗВДПА. Этим изменениям сопутствуют такие изменения, как эндотелий-независимая вазодилатация (ЭНЗВД) и утолщение комплекса интима-медиа (intima media complex) сонных артерий. Эти более поздние изменения выявляются нитроглицериновым тестом и допплером сонных артерий. Важно то, что на ранних стадиях значение неинвазивных методов определения ЭД очень высоко, особенно, при наличии факторов риска.

Первичная профилактика и терапевтическая коррекция ЭД.

В борьбе с ССЗ велика роль профилактики ЭД, что является одной из основных задач здравоохранения. Всегда надо помнить следующее выражение "здоровье человека определяется здоровьем его сосудов". Под первичной профилактикой ЭД подразумевается применение профилактических мероприятий на ранних этапах ее развития, а также борьба против таких важных факторов риска атеросклероза, как курение, АГ, гиперлипидемия, ожирение, СД, нарушение толерантности к глюкозе, МС, которые рано или поздно, прямо или косвенно, вызывают повреждение сосудистой стенки, прежде всего, в эндотелиальном слое и приводят к нарушению ЭЗВД как в коронарном, так и в периферическом кровотоке. 

Последний континиум ВОЗ по ССС (E.Braunwald, 2006) свидетельствует о том, что в ранних стадиях развития ЭД и ССЗ (стадия влияния факторов риска) изменения эндотелиальной функции обратимы и что медикаментозные и немедикаментозные воздействия способны отсрочить развитие и прогрессирование ЭД, предотвратить осложнения [5].

Оценка ЭД как нарушения ЭЗВД вследствие снижения синтеза NO, в свою очередь, требует пересмотра терапевтических стратегий. Уже показано, что улучшение функции Э-я предшествует регрессу структурных атеросклеротических изменений. Влияние на вредные привычки - отказ от курения - приводит к улучшению функции Э-я. Жирная еда способствует ухудшению функции Э-я у практически здоровых лиц [74]. Прием антиоксидантов (витамин Е,С) способствует коррекции функции Э-я и тормозит утолщение интимы сонной артерии [43, 66]. Физические нагрузки улучшают состояние Э-я даже при сердечной недостаточности [30, 34]. Улучшение контроля гликемии у больных с СД само по себе уже является коррекцией ЭД, а нормализация липидного профиля у пациентов с гиперхолестеринемией приводит к нормализации функции Э-я [68], что значительно уменьшает частоту острых СС инцидентов. При этом, такое "специфическое" воздействие, направленное на улучшение синтеза NO у больных с ИБС или гиперхолестеринемией, как например, заместительная терапия L-аргинином также приводит к коррекции ЭД [17]. 

С целью снижения деградации NO применение витамина С в качестве антиоксиданта также улучшает функцию Э-я у больных с гиперхолестеринемией, СД, курением, АГ, ИБС [7, 32, 70]. Эти данные свидетельствуют о реальной возможности воздействовать на систему синтеза NO вне зависимости от причин, вызвавших его дефицит.

Поскольку, рано или поздно, факторы СС риска приводят к развитию ЭД, к прогрессированию атеросклероза и других ССЗ, основой нового клинического направления стал тезис о необходимости коррекции ЭД как показателя адекватности антигипертензивной терапии. Задачей гипотензивной терапии является не только необходимость нормализации уровня АД, но и нормализация функции Э-я. Фактически это означает, что снижение АД без коррекции ЭД не может считаться успешно решенной клинической задачей [38, 69]. 

В настоящее время практически все группы антигипертензивных лекарственных препаратов подвергаются проверке на предмет их активности в отношении системы синтеза NO. Косвенное влияние на ЭД при ИБС уже показано для ингибиторов АПФ, улучшающих функцию Э-я опосредованно через косвенное увеличение синтеза и снижение деградации NO [40,72]. Из всех ингибиторов АПФ самую высокую эффективность имеет лизиноприл, поскольку этот препарат, благодаря его липофильности, проходит внутрь Э-ных клеток и влияет на ЭД на клеточном уровне. Поэтому, если даже при высоком АД этот препарат не понижает давление до нормального уровня, все равно рекомендуется продолжать прием препарата до нормализации функции Э-я. Факт, что лизиноприл не приводит к резкому понижению АД, делает возможным его применение среди тех, у кого АД нормальное или умеренно повышенное, в целях коррекции функции Э-я.

В проспективных исследованиях было также показано, что органические нитраты и статины [1,58,64,73], своим плеотропным эффектом тоже имеют положительное влияние на ЭД. Позитивные результаты воздействия на Э были получены также при клинических испытаниях антагонистов кальция [76], β-блокаторов [11], однако, механизм этих воздействий пока еще не ясен. 

В последние годы некоторыми авторами было показано, что при введении в системный кровоток культивированных ПЭК, или увеличении их количества in vivo с помощью статинов, эстрогена или физической нагрузки, улучшается реэндотелизация, подавляется формирование неоинтимы и предотвращается рестенозирование [75,78]. Восстановление эндотелиального слоя с помощю ПЭК пока еще изучается и в будущем может представлять новый подход к профилактике атеросклероза. 

Новыми направлениями развития фармацевтики следует считать создание особого класса эффективных лекарственных препаратов, напрямую регулирующих синтез эндотелиального NO и, тем самым, улучшающих функцию Э-я (Бозентан) [25], а также исследования по изучению роли противовоспалительных средств [6]. 

Имея в виду, что в развитии ЭД воспалительный процесс имеет огромное значение, в последние годы проводятся исследования для оценки противовоспалительной терапии на ЭД. Кардиолог Paul M. Ridker и его коллеги в 1997 году (Harvard Medical School's Brigham and Women's Hospital in Boston) впервые опубликовали статью (April 3 1997, NUMBER 14 New England Journal of Medicine), в которой была доказана роль CRP как фактора риска ССЗ и было показано, что противовоспалительная терапия аспирином понижает риск ССЗ. P.Ridker и его коллеги в 1988г. сделали вывод, что аспирин значительно понижает риск первой сердечной атаки среди мужчин среднего возраста. Другой же анализ той же группы ученых, проведенный среди мужчин среднего возраста с высоким уровнем CRP, показал положительную корреляционную связь между CRP и высокой эффективностью аспирина. Среди них риск первой сердечной атаки был низким. А среди тех, у кого уровень CRP был в норме, корреляция была незначительна. П.Ридкер говорит: «Те больные, у которых аспирин имеет высокую эффективность, имеют выраженный воспалительный процесс». Тем самым П.Ридкер не исключает антикоагулянтный эффект аспирина. Наоборот, по его мнению эффект аспирина можно объяснить не только его антикоагулянтным, но также противовоспалительным эффектом [55]. 

О профилактической и лечебной роли противовоспалительной терапии при ССЗ говорят также исследования, проведенные среди больных, страдающих ПБ. Было показано, что в группе больных, принимающих регулярную колхицинотерапию, частота ИМ и других проявлений ИБС ниже по сравнению с общей популяцией [2,3,39].

В заключение, из вышеизложенного можно сделать следующие выводы.

1. В норме концентрация сосудорасширяющих веществ (в особенности NO), должна превышать концентрацию сосудосуживающих (в особенности эндотелина-1). При нарушении этого ровновесия развивается ЭД, являющаяся одним из основных механизмов и самым ранним признаком развития атеросклероза, а также, предиктором СС осложнений.
2. В регенерации эндотелиоцитов огромное значение имеют циркулирующие в крови ПЭК, низкий уровень которых считается независимым фактором риска развития ССЗ.
3. ЭД может служить ранним диагностическим промаркером развития ССЗ, потому и исключительно важно ЭД диагностировать и корректировать на возможно ранних этапах ее развития.
4. По сравнению с NO, CRP, vWF, определение ЭЗВДПА по неинвазивной методике, предложенной D.S.Celemajer, может дать огромную диагностическую информативность об ЭД, особенно в ранних доклинических этапах ее развития. 
5. Медиатор воспалительного процесса CRP непосредственно и независимо от других факторов риска может повредить эндотелий, активировать другие реактанты острой фазы, ускорить процесс атерогенеза и тромбообразования, повысить риск развития ССЗ и привести к высокой смертности. Высокий уровень CRP может служить непрямым и неинвазивным диагностическим показателем ССЗ, а также, может иметь прогностическую роль.
6. Рекомендуется хронический воспалительный процесс включить в группу классических фраммингемовских факторов риска ССЗ, поскольку он тоже имеет свою роль в развитии ЭД и атеросклероза.
7. В терапевтических и профилактических целях в основную лечебную схему ССЗ рекомендуется включить противовоспалительную терапию, которая может иметь высокую эффективность и может понизить частоту развития ССЗ. 

Таким образом, считаем, что определение и коррекция ЭД на ранних этапах ее развития должна быть обязательной частью терапевтических и профилактических мероприятий у больных ССЗ. 

Вопросы, ответы, комментарии