Ключевые слова: субарахноидальное кровоизлияние, вазоспазм, статины, лечение

Введение: Несмотря на значимые достижения в про­фи­лактике и терапии острых нарушений мозгового кровообращения, неуклонно растет частота субарахноидального кровоизлияния (САК) как спонтанной аневризматической, так и травматической этиологии, с вовлечением, в основном, пациентов репродуктивного воз­рас­та. Частота САК вследствие разрыва интра­кра­ни­альных аневризм составляет 6-10 слу­чаев на 100 000 человек, смертность – около 50% (с учетом догоспитального этапа), а одна треть выживших остаются инвалидами [1]. Несмотря на то, что данная патология составляет всего 5% от всех видов нарушений мозгового кровообращения, она ответственна за более чем 25% сокращение потенциальных лет жизни от инсультов, вследствие непро­пор­ци­онально большего вовлечения людей молодого возраста [2,3].

 

Тяжелая черепно-мозговая травма (ЧМТ) составляет 60% всех травматических пов­реж­дений организма, одновременно лидируя в списке основных причин стойкой инвалиди­за­ции. В США частота ЧМТ различной этио­ло­гии составляет примерно 1.5 млн случаев в год, смертность составляет около 50-52 тыс. случаев в год. Более 50% всех случаев ЧМТ и 70% смертельных исходов при ЧМТ приходится на долю дорожно-транспортных происшествий. У более чем 5.3 млн амери­ка­нцев (то есть 2% всей популяции) имеются те или иные остаточные явления перенесенной ЧМТ. В 40-45% тяжелая ЧМТ сопровож­да­ется САК, которое наряду с другими фак­то­рами в значительной степени определяет прог­ноз лечения [4]. Таким образом, ЧМТ и ее последствия представляют собой одну из наиболее актуальных медико-социальных проб­­лем современной медицины и общества в целом.

 

Современные подходы по консервативной терапии САК

 

В основе концепции комбинированного кон­сер­вативного ведения САК лежит пато­ге­не­тически обоснованное сочетание различных фармакологических и физических методик нейропротекции, направленных на предот­вра­щение и уменьшение вторичного повреждения и нейрональной гибели. Протоколы ведения САК представляют собой рекомендации по приоритетной поддержке жизненно важных функций организма, обеспечению нормо- и/или гиперволемии, умеренной гипертензии, нор­мокапнии и нормооксии, агрессивному контролю гипертермии и психомоторного возбуждения, применению ряда препаратов с по­тенциальным антивазоспастическим и ней­ро­протективным эффектом.

 

В течение последних 5 лет неуклонно возрастает интерес к использованию статинов в качестве потенциальных нейропротекторов при мозговых катастрофах. Это объясняется как неудовлетворительными результатами тестирования традиционных нейропротек­то­ров, так и последовательно раскрывающимися но­выми терапевтическими свойствами ста­ти­нов [5]. Нейропротективный эффект статинов реали­зуется посредством нескольких потен­циаль­ных механизмов, таких как улучшение це­реб­ральной вазореактивности, фибриноли­ти­чес­кая активность со снижением потенциала тромбообразования и активации тромбоцитов, подавление воспалительной реакции, выброса цитокинов и простагландинов в ответ на нейрональную ишемию и т.д. В контексте патофизиологии аневризматического САК весьма перспективным представляется свойст­во статинов оптимизировать сосудистую реак­тив­ность через регуляцию эндотелиальной NO синтетазы и предотвращать церебральную пролиферативную васкулопатию [6].

 

В эксперименте доказано, что применение статинов спустя 24 часа после ишемии при­водит к усилению мозгового кровотока, ангио, нейро- и синаптогенеза, в конечном итоге способствуя улучшению неврологического восстановления [7]. Таким образом, докумен­ти­ровано существование достаточно широкого терапевтического (около 24 часов) окна для применения статинов с целью эффективного предотвращения вазоспазма и отсроченной мозговой ишемии, которые возникают в основ­ном спустя несколько дней после начального ин­ци­дента [8,9]. Проведенные клинические исследования по изучению влияния правас­та­тина и симвастатина на церебральную вазо­реак­тивность, степень вазоспазма, отсрочен­ной ишемии и смертности пациентов с САК продемонстрировали весьма обнадеживающие результаты [10-12].

 

Настоящее исследование было предпринято с целью изучения возможностей оптимизации результатов консервативной терапии САК с использованием статинов.

 

Материал и методы      

 

После получения информированного согла­сия в рамки настоящего проспективного ран­до­мизированного исследования включены 79 пациентов с САК и ЧМТ, поступивших в отделение интенсивной терапии Мед. центра Эребуни с 25.06.08 по 25.01.2010 года. Пациенты подразделены на две группы – ос­нов­ную (п=49) и контрольную(п=30), которые однородны по основным демографическим параметрам, тяжести состояния при пос­туп­ле­нии и сопутствующим соматическим пато­ло­гиям. Критерии включения в исследование были следующие: признаки САК или ЧМТ с САК, по данным КТ голов­ного мозга при поступлении, время с момента развития САК или наступления ЧМТ не более чем 48 часов, тяжесть состояния при поступлении по шкале Ханта и Гесса – 2-4, по шкале Фишера – 1-3 балла. Критерии исклю­че­ния из исследования: беременность, сердечная недостаточность (класс 3 или 4 по NYHA), по­чеч­ная недостаточность (клиренс креатинина менее 30мл/мин), уровень сывороточного калия более 6 ммоль/л.

 

В обеих группах оказывался аналогичный объем интенсивной терапии, направленной на поддержание и коррекцию основных гемо­динамических, вентиляционных и гомеостати­чес­ких параметров, при необходимости – рес­пи­раторная поддержка, седация, анальгезия, борьба с гипертермией и/или проти­восу­дорожная терапия. В течение первых 6 часов с момента поступления в клинику в обе­их группах производилась первая транс­крани­аль­ная допплерография (ТКД) для опре­де­ле­ния базового уровня вазоспазма.

 

Пациенты основной группы в течение 4-6 часов с момента поступления (и далее ежедневно в течение 21 дня) в отделении ОИТ получали 80мг аторвастатина перорально или через н/г зонд. В контрольной группе проводилась стандартная терапия САК и ЧМТ с применением нимодипина (в/в через пер­фузор 0.05-0.07мг/кг/час или перорально - 240мг/сутки), поддержанием нормо-, ги­пер­во­лемии, умеренной гипертензии, седации, аналь­гезии и противосудорожной терапии по пока­заниям.

 

Мониторинг состояния производился на основе комплексной оценки клинико-лабо­ра­тор­ных показателей – физикального невро­ло­ги­ческого осмотра, гемодинамических и вен­тиля­ционных параметров, данных КЩС кро­ви, лабораторных биохимических пара­мет­ров, данных ТКД, КТ головного мозга и/или других инструментальных исследований.

 

Проводился анализ следующих параметров: частота и выраженность вазоспазма мозговых сосудов, длительность и тяжесть нарушений мозговой ауторегуляции, длительность пребы­вания в ОИТ, осложнения лечения.

 

Статистическая обработка проводилась с использованием программы SPSS16 for Windows. Повторные измерения анализировались по методу Фридмана Chi square с последу­ю­щим тестом Уилкоксона; межгрупповые пара­метры - с применением U-теста Манна-Уитни. Все данные представлены как медианы (межквартильный спектр).­

 

Результаты и обсуждение

 

В обеих группах было зафиксировано сни­же­ние линейных скоростей мозгового кро­во­тока на фоне проводимой комплексной тера­пии вазоспазма. В основной группе отмечалось статистически значимое более выраженное снижение степени вазоспазма (Vs-систоли­чес­кая, Vm- средняя скорость кровотока) по сравнению с контрольной (Vs1: 167 /144-185/ -Vs3:137 /125-154/ см/сек; p<0.005 ) (рисунок).

 

Рисунок. Динамика линейных средних скоростей (Vm1,2,3) по среднемозговой артерии в основной (аторвастатин) и контрольной (нимодипин) группах. По оси ординат- скорость кровотока (см/сек)

Продолжительность нарушений ауто­ре­гуля­ции МК между группами достоверно не различалась. Длительность пребывания в ОИТ была меньше в основной группе (5.0 /3-5/ против 5.5 /3-8/ дней). У 12 пациентов кон­троль­ной группы (30%) было отмечено 15 эпизодов гипотонии (АД сист. < 80мм рт.ст.), потребовавших временного прекращения ин­фу­зии нимодипина и срочной волюмокор­рекции и/или инотропной поддержки. Ослож­не­ний (миопатии, повышение уровня пе­че­ноч­ных ферментов и т.д.), связанных с приме­не­нием аторвастатина в указанных максималь­ных дозировках, не отмечалось.

 

Полученные результаты свидетельствуют о достаточной эффективности и безопасности применения аторвастатина (80мг/сутки) в ком­плексной терапии вазоспазма при спонтанном и/или травматическом САК. Это создает для кли­ни­циста важную терапевтическую альтер­на­тиву традиционным методикам терапии вазоспазма. В дальнейшем, при увеличении размеров выборки, планируется проведение анализа таких конечных результатов лечения, как частота отсроченной ишемии, степень инвалидизации при переводе из ОИТ и/или клиники по шкале Ранкина, смертность.

 

Литература

 

1. Van Gijn J., Rinkel G.J. Subarachnoid haemor­rhage: diagnosis, causes and management. Brain, 2001; 124 (pt 2): 249–278.
2. Ingall T., Asplund K., Mahonen M., Bonita R. A multinational comparison of subarachnoid he­mor­rhage epidemiology in the WHO MONICA stroke study. Stroke, 2000; 31: 1054–1061.
3. Epidemiology of aneurysmal subarachnoid hemorrhage in Australia and New Zealand: incidence and case fatality from the Australasian Cooperative Research on Subarachnoid Hemorrhage Study (ACROSS). Stroke, 2000; 31: 1843–1850.
4. Langlois J. S.D, MPH; Rutland-Brown W. MPH; Wald M. MLS, MPH; The Epidemiology and Impact of Traumatic Brain Injury: A Brief Overview; Journal of Head Trauma Rehabilita­tion, 2006, Vol. 21, 5, p. 375-378.
5. Takemoto M., Liao J.K. Pleiotropic effects of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reduc­tase inhibitors. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2001; 21: 1712–1719.
6. Delanty N., Vaughan C.J. Vascular effects of statin in stroke. Stroke, 1997; 28: 2315–2320.
7. Endres M., Laufs U., Huang Z., Nakamura T., Huang P., Moskowitz M.A., Liao J.K. Stroke protection by 3-hydroxy-3-methylglutaryl (HMG)-CoA reductase inhibitors mediated by endothelial nitric oxide synthase. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A, 1998; 95: 8880–8885.
8. McGirt M.J., Lynch J.R., Parra A., Sheng H., Pearlstein R.D., Laskowitz D.T., Pelligrino D.A., Warner D.S. Simvastatin increases endothelial nitric oxide synthase and ameliorates cerebral vasospasm resulting from subarachnoid hemorrhage. Stroke, 2002; 33: 2950–2956.
9. Chen J., Zhang Z.G., Li Y., Wang Y., Wang L., Jiang H., Zhang C., Lu M., Katakowski M., Feldkamp C.S., Chopp M. Statins induce angiogenesis, neurogenesis, and synaptogenesis after stroke. Ann. Neurol., 2003; 53: 743–751.
10. Tseng M.Y., Czosnyka M., Richards H., Pickard J.D., Kirkpatrick P.J. Effects of acute treatment with pravastatin on cerebral vasospasm, au­to­regu­lation, and delayed ischemic deficits after aneurysmal subarachnoid hemorrhage: a phase II randomized placebo-controlled trial. Stroke, 36:1627-1632, 2005.
11. Lynch J.R., Wang H., McGirt M.J., Floyd J., Friedman A.H., Coon A.L., Blessing R., Alexander M.J., Graffagnino C., Warner D.S., Laskowitz D.T. Simvastatin reduces vasospasm after aneurysmal subarachnoid hemorrhage: results of a pilot randomized clinical trial. Departments of Medicine (Neurology), Duke University Medical Center, Durham, NC 27710, USA. [email protected] Stroke, 2005 Sep;36(9):2024-6. Epub 2005, Jul 28.
12. Ming-Yuan Tseng, MD, Mphil, MSc; Peter J. Hutchinson, PhD, FRCS(SN); Marek Czosnyka, PhD; Hugh Richards, PhD; John D. Pickard, FRCS, MChir, FmedSci Peter J. Kirkpatrick, FRCS(SN) Effects of Acute Pravastatin Treatment on Intensity of Rescue Therapy, Length of Inpatient Stay, and 6-Month Outcome in Patients After Aneurysmal Subarachnoid Hemorrhage Stroke, May 1, 2007; 38(5): 1545 – 1550.