Проблемы патогенеза, диагностики и лечения эндокринных нарушений в гине­ко­лoгии остаются актуальными. Несмотря на достижения последних лет, в раскрытии молекулярных и клеточных механизмов про­цесса овуляции, в структуре заболеваемости в гинекологической эндокринологии продол­жают преобладать нарушения функции яич­ни­ков вторичного характера, обусловленные дискоординацией работы гипоталамо-гипо­фи­зарной системы [12].

Клиническим признаком, объединяющим все формы эндокринного бесплодия у жен­щин, является ановуляция. Механизм форми­ро­вания ановуляции един – нарушение реали­зации связей в системе гипоталамус-гипофиз-яичники, а причинами ее являются поврежде­ния на различных уровнях репродуктивной систе­мы и нарушение функции других эндо­крин­ных желез [2]. Наиболее распрос­транен­ной формой овариальной недостаточ­нос­ти, выявленной у каждой третьей больной с ановуляцией, является нормогонадотропная (уровень гонадотропинов не выходит за пределы физиологических популяционных колебаний) [5].

Целью настоящего исследования явилась сравнительная характеристика основных изме­нений гормональных взаимоотношений в гипоталамо-гипофизарно-яичниковой (Г-Г-Я) системе и базовых гормональных параметров при различных формах НГОН, сравнение сос­то­яния механизмов положительной и отрица­тель­ной обратной связи, выявленных с помощью функциональных нагрузочных проб у больных с НГОН, определение пато­гно­монич­ных для различных форм НГОН уль­тразву­ковых характеристик, морфоструктур­ных изменений яичников, сравнение характера ановуляторных нарушений, регистрируемых при УЗ мониторинге фолликулогенеза, а также данных фазовой и гормональнозависи­мой трансформации эндометрия.

Материал и методы. Проведено комплекс­ное динамическое клинико-лабораторное обследо­вание 797 женщин с ановуляторной дисфункцией яичников. Контрольную группу составили 20 здоровых женщин репродуктив­ного возраста. На первом этапе обследования изучались жалобы и анамнез заболевания, проводилось исследование с использованием современных клинико-инструментальных и лабораторных методов: определялись тип телосложения, морфограмма (по Decourt et Doumic), массо-ростовой индекс (индекс массы тела – (ИМТ) по Кетле и тип ожирения по классификации международной группы экспертов по ожирению (International Obesity Task Force – IOTF, 1995), гирсутное число (по Ferriman et Gallway), состояние молочных желез (по Таннеру), включающее также УЗ исследование и маммографию. В методы клини­чес­кого обследования включались: изу­че­ние краниограмм, исследование глазного дна и полей зрения, компьютерная томогра­фия (КТ), магнитно-резонансная томография (МРТ), ЭЭГ, ЭКГ.

Оценка состояния органов репродуктивной системы проводилась на основании данных бимануального гинекологического исследо­вания, ультразвукового исследования (УЗИ) органов малого таза, гистеросальпингографии, данных гистологического исследования сли­зис­той оболочки тела и шейки матки, гис­то­мор­фо­логической характеристики биоптатов яичниковой ткани (полученных во время диаг­ности­ческой лапароскопии или лапаротомии) и лабораторных показателей.

Гормональные исследования включали опре­де­ление в крови базальных уровней про­лак­тина, фолликулостимулирующего (ФСГ) и лютеинизирующего (ЛГ) гормонов, половых стероидов – эстрадиола (Е2), прогестерона (Р), тестостерона (Т), андростендиона (А), ДГЭА, 17ОН Р, тиреотропного гормона (ТТГ), свободного тироксина (FT4) и трийодтиронина (FT3); определялись инсулиноподобный фак­тор роста I (ИПФР I), инсулиноподобный фак­тор роста связывающий белки I (ИПФР СБ I), половые стероидсвязывающие глобулины (ПССГ) с использованием коммерческих набо­ров DRG International InC и Syntron Bio­reseаrch InC (США). Уровень гормонов опре­деля­лся на 5–7-й день менструального цикла (МЦ) (естественного или индуцирован­ного) и дваж­ды с 7–10-дневным интервалом неза­ви­си­мо от фазы МЦ при аменорее, а уровень про­гес­терона определялся также на 21-23-й день МЦ при регулярном ритме месячных и оли­гоопсоменорее, а также в индуцированных ци­клах. Вычислялись ин­дек­сы ЛГ/ФСГ, Е2(Т+А), ИПФР I/ИПФР СБ I, ИСА.

Изучение импульсной секреции гонадотро­пинов и пролактина проводилось с 900 до 1300 и пробы забирали каждые 20 минут. Оценку импульсной секреции проводили на основании следующих параметров: средний уровень гормона в крови, максимальная амплитуда колебаний, частота импульсов за 4 часа и средняя амплитуда импульсов.

С целью уточнения состояния сохранности и резервных способностей различных уровней Г-Г-Я системы, дифференциальной диагнос­ти­ки функционального или органического харак­тера поражения, первичных и вторичных нару­шений функции периферических эндо­крин­ных желез проводились функциональные гормональные пробы: прогестероновая и циклическая эстроген-гестагеновая пробы, проба с экзогенным гонадолиберином – для дифференциальной диагностики гипоталами­чес­­кого и гипофизарного уровня поражения; проба с экзогенным тиролиберином и метокло­пра­мидом – с целью оценки функционального состояния лактотрофов и особенностей секреции пролактина, проба с экзогенным эстрадиолом – с целью определения состояния положительной и отрицательной обратной связи; проба с дексаметазоном (малая проба) и АКТГ (синактеном-депо) для установления формы гиперандрогении и диагностики ге­терозиготного носительства и латентных форм врожденной дисфункции коры надпо­чеч­ников (В. Бахарев, 1995).

Результаты исследования и обсуждение. В результате комплексного обследования нами были выделены различные клинико-пато­ге­нети­ческие формы НГОН, которые были представ­лены 9 клиническими вариантами, рас­преде­лившимися следующим образом: де­фи­­ци­том массы тела (ДМТ) – (57); излишней массой тела (ИзМТ) – (93); гиперпролак­­тинемией (ГПРЛ) – (149) (функциональной – у 63); первичным гипотиреозом (ПГ) – (32); яичниковой гиперандрогенией (ЯГА) – (167); надпочечниковой гиперандрогенией (НГА) – (76); первично-овариальной недостаточностью (ПОН) – (47); хроническим неспецифическим сальпингоофоритом (ХНСО) – (117); ге­ни­таль­­ным эндометриозом (ГЭ) – (59).

Все пациентки были в возрасте от 16 до 35 лет. Общими для всех являлись жалобы на нарушения менструального цикла, патологи­чес­кий рост волос, бесплодие. Превалировали нару­шения менструального цикла по типу гипоменструального синдрома (аменорея пер­вич­ная и вторичная, опсоолигоменорея) (у 68,6%). У 26,5% при клинически сохраненном менструаль­ном цикле при УЗИ мониторинге, по данным тестов функциональной диаг­нос­тики (ТФД) и гистологическом исследовании эндометрия установлены ановуляция или недостаточность лютеиновой фазы (НЛФ).

В I, V, VI, VII и IX группах преобладали пациентки с первичным бесплодием, во II, III, IV, VIII – со вторичным.

Как показали наши исследования, базаль­ный уровень гонадотропинов у обследованных широко варьировал, не выходя за пределы физиологических колебаний.

По сравнению со средними показателями контроля, высоко достоверно (р<0,001; р<0,001) оказались снижены уровни ФСГ и ЛГ у больных с дефицитом массы тела и функциональной гиперпролактинемией; у па­циенток с надпочечниковой гиперандрогенией и первично-овариальной недостаточностью выяв­лено изолированное снижение уровня ФСГ (4,7±0,46; 5,01±0,19, mIU/ml); сочетание сниженного уровня ФСГ при повышенном уро­вне ЛГ (что формирует индекс ЛГ/ФСГ>2,5) установлено в случаях ова­риаль­ной гиперандрогении и в группе больных с излишней массой тела (табл.2).

При всех формах НГОН выявлено из­менение параметров импульсной секреции гона­дотропинов и пролактина.

Вариабельность базальных уровней гонадо­тро­пинов у больных с нормогонадотропной овариальной недостаточностью определяется дискретным режимом их секреции. При срав­нении средней, максимальной амплитуд, час­тоты импульсов установлено:

• при первично-овариальной недостаточности средняя амплитуда и частота импульсов ЛГ и ПРЛ соответствовали показателям здоровых женщин;
• у женщин с дефицитом массы тела отме­чалось снижение средней и максимальной амплитуды секреции ФСГ и ЛГ, средней амплитуды секреции ПРЛ при сохраненной частоте их колебаний;
• при гиперпролактинемической овариальной недостаточности выражено снижение сред­ней и максимальной амплитуды колебаний ФСГ, средней ЛГ на фоне снижения частоты импульсов ПРЛ.

При проведении пробы с экзогенным гона­долиберином с целью определения чувстви­тель­ности гонадотрофов гипофиза, динамика уровня гонадотропинов в разных группах была неоднозначна:

• при нормогонадотропной первично-ова­риальной недостаточности максимальный подъем уровня ФСГ и ЛГ соответствовал показателям здоровых женщин (ФСГ – 20,88±1,55 mIU/ml при норме 20,25±0,97 mIU/ml, р>0,05; ЛГ – 63,08±4,51 mIU/mlmIU/ml, р>0,05); при норме 58,37±3,18
• у пациенток с функциональной гипер­про­лактинемией ответы аналогичные;
• при дефиците массы тела динамика уровня гонадотропинов в крови отражала снижен­ную чувствительность гонадотрофов гипо­физа к экзогенному гонадолиберину, но харак­тер их секреции был сохранен (максимальный прирост ФСГ к перво­началь­ной величине в среднем составлял 6,5±1,0 mIU/ml, а ЛГ – 19,0±2,1 mIU/ml).

Как известно, последовательное проведение функциональных гормональных проб поз­воля­ет выявить состояние сохранности и резервные возможности различных уровней Г-Г-Я системы, а также отдифференцировать первичные и вторичные нарушения функции периферических эндокринных желез [9,12].

Проба с экзогенным эстрадиолом, как интегральный показатель интактности или повреждения центральных звеньев регуляции репродуктивной функции, является досто­вер­ным методом диагностики нормо­гона­дотроп­ной овариальной недостаточности, позволяет прово­дить интегральную оценку Г-Г-Я взаимо­отно­шений и установить состояние отрица­тель­ной и положительной обратной связи между яичниками и гипофизом [13].

При проведении пробы с эстрадиолом установлено:

• у пациенток с дефицитом массы тела ме­ха­низм отрицательной обратной связи сох­ра­нен (максимальные значения ЛГ не превы­шали 8,13 mIU/ml) и выпадает механизм положительной обратной связи между яичниками и гипофизом;
• при гиперпролактинемиях, первично-ова­ри­аль­ной недостаточности и генитальном эндометриозе сохраняется интактность механизма отрицательной обратной связи, но позитивная реакция гонадотрофов гипо­физа на эстрадиол несколько снижена;
• у больных с яичниковой и надпочечни­ко­вой гиперандрогенией механизм отрица­тель­ной и положительной обратной связи между яичниками и гипофизом сохранен.
• Фоновый уровень половых стероидов харак­теризуется (табл. 3):
• высоко достоверно (р<0,001) выраженной гипоэстрогенией (при ДМТ, ГПРЛ, НГА);
• умеренной гипоэстрогенией (при ПГ, ИзМТ, ЯГА и ПОН), когда средний уровень Е2 снижен не столь значительно, но разница по сравнению с нормой достоверна (р<0,05);
• нормоэстрогенией (ХНСО, ГЭ, при не­досто­вер­ной разнице (р>0,05) с нормой).

 Таблица 3. Фоновый уровень половых стероидов

Во всех случаях НГОН обязательной явля­ется гипопрогестеронемия (при базовых зна­чениях от 0,11±0,06 до 0,84±0,02 ng/ml, норма 0,90± 0,16 ng/ml).

Содержание Е2 и Р в крови достоверно коррелирует между собой.

Независимо от первичного уровня пора­жения, изначально и в последующем нару­шения центральных регулирующих структур обяза­тель­но играют значительную роль в патогенезе НГОН [2,5,12].

Проведенное нами сравнительное изучение клинической картины, данных динамического эхографического обследования и ла­па­роско­пи­­ческих находок позволило обозначить кли­ни­ко-эхографические параллели у обсужда­емых больных.

Как показали наши исследования, во всех клинических группах была доказана досто­верная зависимость размеров матки и про­лиферативной трансформации эндометрия от уровня эстрадиола и длительности эстроген­ной недостаточности, что отражалось в первую очередь на П –З размере матки.

Во всех группах даже при сохраненном менструальном цикле при эхографическом мо­ни­торинге фазовой гормонозависимой транс­фор­мации эндометрия были установлены фа­зо­вое несоответствие или признаки патологи­ческой пролиферативной трансформации.

У больных с ДМТ, ГПРЛ, ПОН и НГА при длительности аменореи более 3 лет на протяже­нии всего периода мониторинга отме­ча­лась однородная слизистая линейного типа тол­щиной 1-2 мм, а при длительности аменореи менее 3 лет–двухконтурный эндо­метрий, характерный для ранней пролифера­тив­нoй фазы при толщине М-эхо 3-4 мм. Подоб­ное строение эндометрия регистриро­ва­лось длительно, на протяжении 2-3 и более месяцев – картина так называемого застывше­го эндометрия.

В группах больных с ИзМТ и ЯГА более чем у половины женщин с аменореей или олигоопсоменореей были выявлены эхографи­чес­кие признаки патологической пролифера­тив­ной трансформации эндометрия с харак­тер­ным для фазы пролиферации двух- или трехслойным строением на протяжении всего периода мониторинга.

Сопоставление хронологической последо­ва­тель­ности эхографических изменений эндометрия в разные фазы цикла с данными УЗИ мониторинга у больных с ИзМТ, ЯГА и ГЭ позволило выявить нарушение последова­тель­ности структурных циклических превра­щений эндометрия, который сохранял прису­щее пролиферативной фазе строение, а эхо­гра­фи­ческие признаки его секреторной транс­фо­рмации были выражены незначительно или вообще отсутствовали - при этом данные гормонального мониторинга свидетельство­вали о незначительно сниженной или нормаль­ной концентрации эстрадиола, т.е. имеет место относительная гиперэстрогения, способству­ющая развитию железисто - кистозной гипер­пла­зии эндометрия.

При изучении морфоструктуры яичников в процессе УЗ мониторинга при всем разно­обра­зии эхографических параметров у больных с НГОН нами были констатированы характер­ные структурные изменения, манифестировав­шие как:

• снижение детализации структур фол­ликуляр­ного аппарата – выявляется в 52,8% случаев у больных с ГПРЛ, в 26,1% у пациенток с ПГ, у 17,6% женщин с ЯГА и у 21,2% больных с ИзМТ;
• диффузная потеря структурности – выявля­ется у женщин с ПГ в 49,5% случаев, ИзМТ– в 36,6%, ХНСО – в 19,5% случаев и при ПОН – у 12,9% пациенток;
• гиперплазия стромы с равномерным упло­тнением – характерна для пациенток с ЯГА (72,4%), ИзМТ (41,2%), НГА (11,1%) и ГЭ (7,2%);
• мелкокистозная дегенерация незрелых фолликулов – отмечается у 58,9% больных с ХНСО и 25,5% – с ПОН;
• мультифолликулярные яичники отмеча­ются преимущественно у больных с ГЭ – в 61,3% и ГПРЛ – в 31,3%.

Описанные морфоструктурные изменения ввиду их высокой информативности в соче­та­нии с клинико-лабораторными данными поз­во­лили отнести их к диагностически значимым УЗ критериям.

Патологические изменения, возникающие на любом уровне Г-Г-Я оси, а также других эндокринных желез приводят в клинике к универсальному явлению – ановуляции [3,5]. При динамическом исследовании процессов фолликулогенеза у обсуждаемых больных отме­­чались следующие патогенетические варианты хронической ановуляции: отсутствие процесса созревания фолликулов, непол­но­цен­ное созревание доминантного фолликула, лютеинизация неовулировавшего фолликула, формирование фолликулярной кисты или кис­тоз­ная атрезия неовулировавшего фолликула (табл. 4).

Таблица 4. Результаты динамического исследования процессов фолликулогенеза у больных с НГОН (в %)

Особого внимания и дальнейшего изучения, на наш взгляд, заслуживает феномен так наз. несостоявшейся, или интраовариальной, или субкапсулярной овуляции, наблюдавшийся у 18,6% больных с яичниковой гиперандро­ге­нией. При этом полной деструкции стенки овулирующего фолликула не происходит, и нарушается целостность лишь внутренней оболочки theca interna, а theca externa остается интактной. В просвет неовулировавшего фол­ли­кула изливается кровь, а в связи с организацией сгустка содержимое полости становится гиперэхогенным.

Заключение. Таким образом, синдром нор­могонадотропной овариальной недостаточ­нос­ти является гетерогенным по этиологии, па­то­генезу и клинико-лабораторным харак­терис­тикам. Формируется он в результате первич­ных нарушений на гипоталамо-гипо­фи­зарном уровне (при дефиците массы тела, функ­ци­ональной гиперпролактинемии), ова­риаль­­ном (при первично-овариальной не­дос­таточ­ности, хроническом неспецифическом сальпинго­офо­рите, генитальном эндометриозе) и метаболически-эндокринном (при излишней массе тела, овариальной гиперандрогении, пер­вичном гипотиреозе и надпочечниковой гиперандрогении), а при некоторых формах (гиперпролактинемии, излишней массе тела) имеют место сочетанные нарушения на гипо­таламо-гипофизарном и метаболически-эндокринном уровнях.

Результаты проведенного клинико-гор­мо­наль­ного и эхографического исследования, выявленные изменения функции гипоталамо-гипофизарно-овариальной системы, позволили обосновать принципы дифференциальной ди­аг­ностики и схем дифференцированной пато­гене­тической терапии.

 Литература

1. Абрамян Р.А., Саркисян Р.Г. и др. Терапия нарушений менструальной функции в под­ростковом и юношеском возрасте. Сб. науч. трудов, посвящ. 75-летию ЕрГМУ. 2005, с.501 502.
2. Айламазян Э.К. Гинекология (от пубертата до постменопаузы). М.: МЕД пресс-информ, 2004, с.118-158.
3. Вихляева Е.М. Руководство по эндокринной гинекологии. М.: МИА, 2006, с.21-25, 34-44, 79-98, 113-132.
4. Гажонова В.Е., Сокольская Е.В., Зубарев А.В. Трехмерная эхография в диагностике па­тологии эндометрия и полости матки. Уль­тра­звуко­вая диагностика. М.: МЕДпресс-ин­форм, 2005, с.152.
5. Дубоссарская З.М. Эндокринное бесплодие у женщин: патофизиологические механизмы и подходы к лечению. http://www.is.svitonline. com., 2001.
6. Кузьмина С.А. Новый способ эхографической оценки фолликулярного аппарата яичников. Эхография, 2004, 5(4), с.374- 376.
7. Кулаков В.И., Адамян Л.В. Современные тех­но­­логии в диагностике и лечении гине­ко­логических заболеваний. М., 2006, с. 3 – 11.
8. Манухин И.Б., Геворкян М.А., Кушлинский Н.Е. Синдром поликистозных яичников. М.: МИА, 2004, с.25, 33-40.
9. Манухин И.Б., Тумилович Л.Г., Геворкян М.А. Клинические лекции по гинекологичес­кой эндокринологии. М., 2006, с.24-41,87-95, 153-166, 191-233.
10. Серов В.Н., Прилепская В.Н., Овсянникова Т.В. Гинекологическая эндокринология. М.: МЕДпресс-информ, 2004,с.16-22, 43-55, 70.
11. Сметник В.П., Тумилович Л.Г. Неоперативная гинекология: руководство.3-е изд. М.: МИА, 2003, с.49-65,77-83, 99-12.
12. Tохунц К.А. Патология репродуктивной сис­темы по типу нормогонадотропной овариаль­ной недостаточности (эпидемиологическая состав­ляющая, этиопатогенез, клиника, диаг­нос­тика и принципы лечения ). Автореф. дис.... докт. мед. наук. Ереван, 2007, 46 с.
13. Chu M.C., Cosper P., Orio F., Carmina E., Lobo R.A. Insulin resistance in women with metabolic syndrome and the measurements of adiponectin, leptin, resistin, and ghrelin. Am. J. Obstet. Gynecol., 2006, 194,p. 100-104.
14. Elter K., Imar G. et al. Clinical, endocrine and metabolic effects of metformin added to ethinil estradiolcyproteron acetate in non-obese women with polycystic ovarian syndrome: a randomized controlled study. Hum. Reprod., 2002, vol.17, N7, p.1729-1737.
15. McKinlay S.M., Halmi K. Anorexia nervosa; Comprehensive Textbook of Psychiatry. Balti­mo­re: Williams & Wilkins, 2004, p.167 187.