Целью настоящего исследования было обобщение результатов 12-летнего диспансерного наблюдения 146 больных ПБ в возрасте до 16 лет, находящихся на ежедневной колхицинотерапии в Республиканском центре периодической болезни и кабинете колхицинотерапии поликлиники г.Мартуни Гегаркуникского района РА с 1997 по 2009гг., вычисление средних оптимальных доз колхицина, применяемых при лечении диспансерных пациентов, а также исследование влияния типа аллельного состояния гена ПБ на эффективность и величину дозировки препарата.

Материал и методы

Анализ мутаций гена ПБ проводился в центре медицинской генетики НАН РА (под руководством проф.Т.Ф.Саркисян). Диагноз периодической болезни ставился на основании протокола обследования больных с подозрением на ПБ с последующим оформлением по классификации В.А.Аствацатряна с соавт. [3]. Эффект колхицинотерапии оценивался по улучшению клинического состояния больного (полное прекращение приступов) и по результатам рутинных клинико-лабораторных исследований: отсутствие признаков полисерозита при физикальном обследовании больного, нормализация общего анализа крови (уровень лейкоцитов, лейкограмма, скорость оседания эритроцитов), общего анализа мочи (отсутствие протеинурии, лейкоцитурии), биохимического анализа крови (нормальные показатели креатинина и мочевины, отрицательный тест по С-реактивному белку).

Для определения статистической достоверности полученных результатов использован анализ по Стьюденту [4].

Контрольную группу (по показателям крови) составили 20 здоровых детей. 

Поскольку одними из методик мониторинга эффективности колхицинотерапии являются общий анализ крови и мочи, и с учетом того, что нормативы периферической крови (лейкограмма) имеют возрастные особенности, обследуемая выборка была разделена на три возрастные группы: младшую (до 4,5 лет), среднюю (4,5-6,5 лет) и старшую (6,5 – 16 лет).

Результаты и обсуждение

Результаты исследований показали, что средняя ежедневная лечебная доза (М+m) колхицина в миллиграммах на килограмм массы тела статистически не отличалась для всех возрастных групп (р>0,05), составляя 0,037±0,0029, 0,0316±0,002 и 0,034±0,028 соответственно (табл.1). Колебания средних терапевтических доз в выборке составили 0,0187±0,0084 до 0,058±0,0014мгкг массы тела. Максимальные дозировки несколько отличаются от ранее принятых более высокими показателями, что совпадает с данными ведущих мировых центров ПБ. Данными дозировками у большинства больных  достигалась стойкая клинико-лабораторная ремиссия, что означает отсутствие приступов температуры и полисерозитов, показатели общего анализа крови близкие контрольным (табл.3), и негативный тест по С-реактивному белку. 

С учетом того, что суточная дозировка   колхицина не зависела от возраста больного (табл.1),  все три возрастные группы были разделены на подгруппы с учетом аллельного состояния выявленной мутации гена MEFV и пола больного. 

Анализ зависимости дозировки от типа мутаций гена MEFV внутри возрастных групп показывает, что гомозиготы и сложные гетерозиготы младшей возрастной группы нуждаются в более высоких дозах колхицина (0,053±0,056 и 0,041±0,005 соответственно) в сравнении с простыми гетерозиготами (0,029±0,0031, р<0,05). Разница в суточной дозировке колхицина между гомозиготами и сложными гетерозиготами не наблюдается  (р>0,05). Среди гомозигот младшей возрастной группы наибольшие дозировки применялись у девочек-гомозигот (0,0592±0,007), а наименьшие у девочек-простых гетерозигот (0,024±0,001). Подобная закономерность не наблюдается для средней и старшей возрастных групп (табл.2). Более того, гомозиготы и сложные гетерозиготы младшей возрастной группы отличались большей рефрактерностью к колхицинотерапии, поскольку для достижения стойкой клинико-лабораторной ремиссии даже на фоне высоких суточных доз колхицина требовался больший промежуток времени в сравнении с детьми в остальных возрастных группах.

Таблица 1.  Средняя суточная доза колхицина в различных возрастных группах детей, страдающих периодической болезнью

            Таблица 2.  Влияние аллельного состояния гена MEFV и пола больного на суточную дозу колхицина

Примечание -* достоверная разница между подгруппами

Основываясь на наших предыдущих исследованиях, в которых была показана четкая зависимость в показателях уровня Т-лимфоцитов от уровня острофазовых протеинов крови у больных ПБ, страдающих также артралгиями/артропатиями и не имеющих артропатий в качестве манифестного клинического симптома [5], нами была поставлена задача выяснения зависимости дозировки колхицина от ряда клинических факторов, в частности, наличия или отсутствия вовлечения желудочно-кишечного тракта в патологический процесс, присутствия артралгий/артропатий, пола больного (табл.4). Выявлено, что присутствие или отсутствие патологии ЖКТ не отражается на показателях Т-лимфоцитов периферической крови (р0,05). Аналогичные результаты (р0,05) получены при рассмотрении уровня Т-клеток в зависимости от типа поражения  ЖКТ. 

Таблица 3.  Гемограмма больных ПБ на фоне колхицинотерапии

Примечание -* достоверная разница с контролем

Таблица 4.  Зависимость дозировки колхицина от клинических параметров у детей старшего возраста, страдающих ПБ

Примечание * - достоверная разница между подгруппами

Вовлечение суставного аппарата в воспалительный процесс отражалось на суточных дозах препарата. Так, больные с артропатиями требовали больших дозировок (р<0,05) колхицина в сравнении с больными без артропатий. Анализ зависимости дозировок колхицина от частоты приступов болезни не выявил разницы между подгруппами (р>0,05). Продолжительность болезни также не оказывала влияния на дозировку колхицина у детей старшей возрастной группы.

Заключение

Основываясь на полученных данных можно прийти к выводу, что имеется четкая взаимосвязь между рядом клинико-лабораторных параметров и суточной дозой колхицина у детей армянской национальности, страдающих ПБ. Так, дети младшей возрастной группы и женского пола, являющиеся гомозиготами и сложными гетерозиготами, нуждаются в более высоких суточных дозах колхицина, в сравнении с простыми гетерозиготами той же группы. Среди гомозигот младшей возрастной группы также наблюдается статистически значимые высокие показатели у девочек в сравнении с мальчиками. Жестко отражается на дозировке препарата также наличие или отсутствие артропатий у больных.

А поскольку уже давно доказано влияние различных внешних и внутренних факторов [2] на манифестацию ПБ, то можно предположить, что на эффективность колхицинотерапии может влиять множество других болезнь вызывающих и модифицирующих факторов, к числу которых относятся эндокринный статус больного, скорость метаболизма препарата, наличие или отсутствие артропатий. 

Поэтому, оптимальным условием для получения стойкой ремиссии при колхицинотерапии является подбор индивидуальных суточных доз препарата с учетом возраста больного, аллельного состояния гена MEFV, пола больного, наличия или отсутствия артропатий.

Литература

1. Аствацатрян В.А., Кцоян Л.А., Петросян Р.А., Клинические параллели нейро-иммунных взаимоотношений при периодической болезни у детей//Тезисы Х1 научно- практической конференции детских врачей г. Еревана, 17-18 октября 1995г. С. 34. 
2. Аствацатрян А.А., Саргисян С.Г., Амарян Г.Г. и др. Современные вопросы эпидемиологии и этиопатогенеза периодической болезни у детей//Медицинская наука Армении 2000. Т.ХL, No 3, с. 103-109
3. Аствацатрян В.А., Торосян Е.Х. Периодическая болезнь у детей//Ереван, «Айастан», 1989, 249с.
4. Бессмертный Б.С., Математическая статистика в клинической, профилактической и экспериментальной медицине, Москва, 1967.
5. Петросян Р.А. Взаимосвязь состояния b2-адренорецепторов и содержания Т-лимфоцитов при периодической болезни у детей//Дисс. Канд. Ереван 1997, 159с.
6. Петросян Р.Е., Клинико-лабораторная, цитохимическая и иммунологическая характеристика периодической болезниАвтореф.дис….докт. г.Ереван, 1994, С.40.
7. Allen J.N., Herzyk D.J., Wewers M.D., Colchicine has opposite effects on Il-1b anf TNF alpha production//Current Opinion in Pharmacology, Vol.3, Issue 4, Augusts 2003, p 204.
8. Astvatzatryan V.A., Ktzoyan L.A., Petrosyan R.A. T – lymphocyte adrenoceptor succeptibility to salbutamol and the level of periferial T – lymphocytes in children with FMF. Familial  Mediterranean Fever. Second  International conference. 3 – 7 may, 2000, Anthalya, Turkey, р. 78.